口服由海鞘（Halocynthia roretzi）提取的苯丙氨酸-脯氨酸-脯氨酸肽可促进皮肤伤口愈合

《Food Bioscience》：Oral Administration of phenylalanine - proline - proline peptide derived from the Ascidian ( Halocynthia roretzi) enhances cutaneous wound healing

　　FPP肽通过上调抗炎因子和促进胶原蛋白合成加速小鼠皮肤伤口愈合，其机制涉及糖基化调控、生长因子信号通路、细胞外基质动态及钙介导的上皮重塑。研究证实FPP肽可缩短愈合时间并优于常规疗法，为天然伤口愈合剂开发提供新思路。

　　

徐波|董晓伟|吕雪兰|曹文豪|尹金哲|冯建辉

中国烟台大学生命科学学院线粒体与健康衰老研究中心，烟台264005

摘要

皮肤作为人体最大的器官，是抵御外部侵害的重要物理和免疫屏障。高效且安全的伤口愈合策略对于恢复皮肤的完整性和功能至关重要。由于具有生物相容性、免疫调节作用以及最小的副作用，食物来源的生物活性肽已成为有前景的治疗剂。本研究探讨了从海鞘中提取的苯丙氨酸-脯氨酸-脯氨酸（FPP）肽通过口服给药促进皮肤伤口愈合的潜力。FPP的治疗效果是通过上调抗炎因子和刺激胶原蛋白合成来实现的。机制分析表明，FPP通过糖基化过程、生长因子信号传导、细胞外基质动态以及钙介导的上皮重塑等多重途径调节伤口愈合。我们讨论了其作用机制，包括抗炎和促进胶原蛋白的作用，并强调了其相对于传统治疗方法的优势。鉴于对天然且可口服吸收的伤口愈合剂的需求不断增加，FPP肽代表了再生医学领域的一个新前沿。

引言

皮肤不仅是一个物理屏障，还积极参与免疫监视和组织稳态（Kabashima等人，2019年）。当屏障受损时，皮肤会经历一个严格调控的愈合过程，包括炎症、增殖和重塑阶段，以恢复屏障的生理和功能结构（Gushiken, Beserra, Bastos, Jackson, & Pellizzon, 2021年）。当皮肤屏障因损伤而受损时，伤口会变得极易受到外部环境因素的侵害，包括机械应力、微生物入侵和化学刺激。这些因素会破坏严格调控的愈合过程，加剧组织损伤并延长炎症。传统的伤口治疗方法，如局部抗生素和合成生长因子，存在抗生素耐药性、成本高昂和潜在细胞毒性等局限性（Saifullah & Sharma, 2024年）。

伤口愈合需要充足的营养，因为这直接影响真皮修复过程的快速性和成功率。特别是蛋白质和肽在胶原蛋白合成、免疫调节和细胞增殖等关键生理过程中起着至关重要的作用，这些都是最佳伤口恢复所必需的（Hill, Mitchell, Szydlowska, Sparks, Dunn, & Berry, 2025年）。此外，来自食物的生物活性肽作为安全有效的替代品受到了关注。其中，来自海洋生物的生物活性肽尤其具有前景。Halocynthia roretzi（海鞘）在系统发育上与脊椎动物最为接近，具有非凡的再生能力，能够在受伤后重建整个身体结构。这种显著的再生潜力使其成为新型再生肽的理想来源（Menon等人，2023年；Vanni, Ballarin, Gasparini, Peronato, & Manni, 2022年）。此外，Halocynthia roretzi在东亚国家（如韩国、日本和中国东北部）被广泛作为食物食用（Gao等人，2024年）。它被商业化种植和收获，以原始或加工形式供人类食用，并被视为一种传统的海洋食品。因此，从这种可食用的海鞘中开发具有组织修复功能的生物活性肽是一项非常有意义的研究。

在我们之前的研究中，我们利用了这一潜力，通过综合结构分析和肽组学方法鉴定出几种富含脯氨酸的三肽（包括WPG、FMP和FPP），发现它们具有组织修复潜力。FPP三肽在斑马鱼尾鳍损伤模型中表现出显著的再生活性。然而，其作用的具体分子机制仍有待阐明。为了进一步研究FPP肽对组织修复的效果和机制，我们使用了小鼠全皮切除实验模型来验证该活性肽的作用。同时，该研究还试图利用蛋白质组学方法揭示其对关键蛋白和信号通路的影响。

材料与化学品

白细胞介素（IL）-4、IL-6、IL-10、IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和转化生长因子β（TGF-β）的酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒购自上海酶联生物技术有限公司。除非另有说明，所有其他试剂均为分析级。

FPP活性肽的合成

纯度大于95%的FPP三肽由南京肽业生物技术有限公司（中国南京）采用固相肽合成技术商业合成。

FPP肽促进小鼠伤口愈合过程的作用

监测伤口随时间的变化对于进行深入的分子分析和评估促进皮肤病变愈合的活性肽至关重要。我们通过建立全层小鼠皮肤切除伤口模型来研究FPP肽对伤口愈合的影响。伤口分别用黑色对照组（无处理）、SQ（阳性对照）、L-FPP或H-FPP进行处理。图1a和b展示了处理后的代表性图像和伤口痕迹。

来自海鞘的肽具有多种生物活性

属于被囊动物亚门的Halocynthia roretzi作为一种海洋无脊椎动物，已成为具有显著药理和治疗潜力的生物活性蛋白肽的有希望的来源（Pushpabai Rajesh & Vanathi M, 2021）。这些肽表现出广泛的生物活性，包括抗菌、抗癌、免疫调节和神经保护作用，使其成为药物发现和生物医学研究的宝贵候选物（Arumugam等人，2018）。

结论

本研究表明，口服给予从Halocynthia roretzi中提取的FPP肽通过加速上皮再生、促进胶原蛋白沉积和调节炎症反应显著增强了皮肤伤口愈合。我们的发现表明，FPP处理显著改善了伤口闭合动态，与未处理组和阳性对照组（SQ）相比，FPP处理的小鼠表现出更快的伤口收缩和更短的愈合时间。

CRediT作者贡献声明

徐波：撰写——初稿、验证、监督、方法学、研究、数据分析、概念化。冯建辉：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、项目管理、方法学、研究、资金获取、数据分析、概念化。尹金哲：撰写——初稿、可视化、验证、监督、软件使用、项目管理

未引用的参考文献

Yao等人，2021年；Zhu等人，2022年。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

数据可向作者索取。

利益冲突声明

本手稿的撰写过程中不存在利益冲突。所有作者都直接参与了该研究的执行和/或分析。本手稿的内容此前未经过版权保护或发表。

致谢

本研究得到了烟台大学青年博士研究基金（SM22B196）和山东省科技创新引导计划、中央引导地方科技发展专项资金（YDZX2024005）的支持。