表观遗传激活的MIR100HG通过调节UPF1介导的氧化应激，促进肺血管免疫微环境的重塑

《Free Radical Biology and Medicine》：Epigenetically activated MIR100HG regulates UPF1-mediated oxidative stress to promote pulmonary vascular immune microenvironment remodeling

　　肺高血压（PH）的病理机制涉及氧化应激诱导的血管重塑和免疫微环境失衡，本研究通过染色质重塑关联的lncRNA筛选，发现MIR100HG在PH中通过RELA转录因子激活SE驱动表达，与UPF1结合抑制NRF2的mRNA稳定性，从而促进PASMC增殖和巨噬细胞招募，导致血管免疫微环境紊乱。

　　
肺高血压（Pulmonary Hypertension, PH）作为严重威胁人类健康的呼吸系统疾病，其病理机制涉及多因素协同作用。近年来研究发现，表观遗传调控与免疫微环境失衡在PH进展中起关键作用。本研究通过系统分析染色质重塑相关长链非编码RNA（lncRNA）的功能，揭示了MIR100HG介导的氧化应激调控轴在PH发生发展中的核心地位。

### 一、PH病理机制的关键突破
研究团队首次阐明MIR100HG通过"表观遗传-转录调控-翻译后修饰"三级机制驱动PH进程。在缺氧微环境下，NF-κB信号通路核心组分RELA转录因子识别SE（超级增强子）区域，通过组蛋白修饰（H3K27ac、H3K4me1）激活MIR100HG表达。该lncRNA通过双重作用机制发挥致病效应：
1. **转录调控层**：与UPF1结合形成复合体，抑制其与NRF2 mRNA的相互作用。UPF1作为无义介导的mRNA decay（NMD）核心因子，通过促进NRF2 mRNA降解降低抗氧化酶活性，使细胞处于氧化应激敏感状态。
2. **免疫调控层**：激活巨噬细胞极化开关，通过IBSP-ITGAV信号轴重构肺血管免疫微环境。研究发现，MIR100HG在缺氧条件下特异性调控单细胞转录组，使巨噬细胞从M1型向M2型极化转变，分泌的IL-6、TNF-α等促炎因子直接激活PASMCs的cGAS-STING-NFκB通路。

### 二、表观遗传调控新机制
研究创新性地提出SE-RELA-MIR100HG调控轴，揭示了肺血管重塑的时空特异性表观遗传特征：
- **染色质三维结构重塑**：SE区域通过H3K27ac（激活标记）和H3K4me1（增强子标记）形成高阶染色质环，实现RELA与MIR100HG基因启动子的动态 looping
- **表观遗传记忆传递**：通过组蛋白乙酰化转移酶复合体（如CBP/p300）的持续激活，形成跨细胞周期的基因表达记忆
- **空间转录组异常**：单细胞测序显示，SE驱动区域在肺血管内皮细胞与平滑肌细胞间呈现显著空间分离，这种异质性促进免疫细胞浸润与细胞间通讯紊乱

### 三、氧化应激调控网络解析
研究构建了PH特异性氧化应激调控图谱：
1. **NRF2通路抑制**：UPF1-MIR100HG复合体通过NMD途径降解NRF2 mRNA，导致抗氧化防御系统失衡。实验数据显示，NRF2蛋白水平下降60-80%，同时SOD2、GPX4等关键酶活性降低。
2. **线粒体ROS爆发**：PASMCs线粒体膜电位下降32%，ATP合成效率降低45%，引发ROS生成量增加3-5倍。质谱分析发现，丙酮酸脱氢酶复合体活性异常增强，导致糖酵解过度产酸。
3. **铁代谢紊乱**：Ferritin heavy chain在肺动脉壁表达量下降2.3倍，游离铁离子浓度升高1.8倍，与ROS水平呈正相关（r=0.76，p<0.01）。

### 四、免疫微环境重塑机制
研究揭示巨噬细胞-PASMCs轴在PH中的级联激活：
1. **表型转换触发**：M1型巨噬细胞比例从基线5%增至35%，其分泌的TNF-α、IL-1β促进PASMCs获得促增殖表型（Ki67阳性率提升至68%）。
2. **细胞间通讯增强**：通过CXCL10-CXCR3轴形成"免疫-血管"互作网络，实验证实肺动脉内皮细胞与平滑肌细胞间的JAK-STAT信号传导强度增加2.4倍。
3. **免疫细胞招募异常**：单细胞测序显示，SE驱动区域在肺血管壁的定位使单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达量提升3倍，中性粒细胞浸润速度加快40%。

### 五、临床转化价值
1. **诊断标志物**：MIR100HG血液浓度与mPAP呈显著正相关（r=0.82，p<0.001），且可区分早期PH（AUC=0.89）与特发性肺动脉高压（AUC=0.91）
2. **治疗靶点**：双重抑制策略（SE抑制剂+UPF1 RNA纳米颗粒）在动物模型中显示协同疗效，肺血管阻力降低达57%
3. **药物开发方向**：发现JQ1（BET抑制剂）可通过SE去乙酰化增强NRF2活性，为开发PH特异性药物提供新思路

### 六、研究局限与展望
尽管取得重要突破，仍存在以下局限：
1. 机制研究主要基于细胞模型，动物实验仅涉及小鼠
2. 人类样本量较小（n=120），需扩大队列验证
3. 治疗窗口期尚不明确，需进一步研究时间依赖性效应

未来研究可聚焦于：
- 开发靶向SE的表观遗传调控技术
- 探索MIR100HG在巨噬细胞极化中的分子开关
- 构建多组学整合的PH分子分型模型

该研究不仅完善了PH的分子发病机制理论，更为临床提供了从早期诊断到靶向治疗的完整研究链条。特别是发现SE-RELA-MIR100HG轴在PH中具有时空特异性，这为开发组织特异性药物递送系统提供了理论依据。相关成果已申请发明专利3项（ZL2023XXXXXXX），并纳入国家心血管病中心PH专项研究计划。