综述：内质网应激在脂质代谢相关疾病中调控cGAS–STING信号通路的激活

《International Immunopharmacology》：Endoplasmic reticulum stress orchestrates cGAS–STING activation in lipid metabolism–associated disorders

　　本文综述了脂代谢相关疾病通过破坏内质网稳态引发慢性炎症，并激活cGAS-STING信号通路促进代谢性疾病的机制，提出靶向ER stress-STING轴的治疗潜力。

　　

陈倩倩|张明辉|夏胜

江苏大学医学院免疫学系，镇江212013，中国

摘要

与脂质代谢相关的疾病是一种病理状态，其特征是脂质及其代谢产物的水平异常，这些物质是动脉粥样硬化和糖尿病等代谢性疾病的主要驱动因素。内质网（ER）主要负责蛋白质折叠和脂质合成，维持其稳态对细胞正常功能至关重要。新兴证据表明，与脂质代谢相关的疾病可以通过多种机制破坏内质网的稳态，从而导致内质网应激。持续的内质网应激会触发慢性炎症反应，从而加速与脂质代谢相关的疾病的发展。最近的研究表明，慢性炎症和代谢功能障碍可能与环状GMP–AMP合成酶（cGAS）–干扰素基因刺激因子（STING）信号通路的持续激活有关。此外，在各种代谢性疾病中观察到了内质网应激与cGAS–STING信号通路之间的相互作用。在这篇综述中，我们总结了与脂质代谢相关的疾病诱导内质网应激的分子机制，并讨论了内质网应激在调节STING信号通路中的调控作用。我们的目标是为针对内质网应激–STING轴治疗代谢性疾病提供新的见解。

引言

与脂质代谢相关的疾病表现为由于遗传、代谢或运输异常导致脂质及其代谢产物水平升高，是慢性代谢性疾病（如心血管疾病（CVD）、2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和神经退行性疾病）的主要诱因[[1], [2], [3]]。这些疾病的全球患病率呈指数级增长，给临床和社会经济带来了巨大负担。

内质网（ER）是一种多功能细胞器，参与蛋白质合成、脂质代谢、钙稳态和膜生物发生，对维持细胞正常功能至关重要。越来越多的证据表明，脂质过载会引发内质网应激，进而破坏脂质稳态。在一种由富含人造黄油的饮食引起的肥胖大鼠模型中，脂肪组织表现出内质网应激标志物葡萄糖调节蛋白78（GRP78）水平升高以及肌醇依赖性酶-1α（IRE1α）的磷酸化增强[4]。同样，肥胖个体的白色脂肪组织（WAT）中PKR样内质网激酶（PERK）、IRE1α和未折叠蛋白反应（UPR）的激活转录因子6（ATF6）分支也表现出显著激活[5,6]。值得注意的是，持续的内质网应激会建立一个正反馈循环，加剧脂质稳态紊乱，最终导致细胞损伤并加速代谢性疾病的进展。在动脉粥样硬化病变中，氧化的低密度脂蛋白（ox-LDL）通过PERK–ATF4–CHOP轴诱导巨噬细胞凋亡[7]，而在由肝脏脂质积累驱动的NAFLD中也观察到了类似的机制[8]。总的来说，这些发现强调了内质网应激调节作为治疗与脂质代谢相关疾病的有希望的策略。

环状GMP–AMP（cGAMP）合成酶（cGAS）–干扰素基因刺激因子（STING）通路代表了先天免疫系统的细胞质DNA感应机制。当cGAS结合病原体来源或异常的细胞质双链DNA（dsDNA）时，会催化cGAMP的合成[9]，从而激活内质网中的适配蛋白STING，诱导下游炎症基因的表达[10,11]。在多种与慢性炎症和细胞衰老相关的疾病中都报道了cGAS–STING的异常激活，包括心血管疾病（CVD）、肝脏疾病、神经系统疾病和败血症相关的器官功能障碍[[12], [13], [14], [15]]。此外，该通路还调节铁死亡（ferroptosis）并在多种疾病的发病机制中起关键作用[16]。最近的研究将cGAS–STING的脂毒性激活与糖尿病心肌病联系起来[17]，并证明肥胖小鼠的脂肪细胞中STING的激活会促进慢性炎症和胰岛素抵抗[18]。鉴于STING的合成、翻译后修饰和运输过程依赖于内质网，内质网应激可以在许多疾病背景下增强STING信号传导，包括脑损伤、心血管疾病（CVD）和神经炎症[[19], [20], [21]]。因此，内质网应激–STING轴可能在调节脂质代谢中起关键作用。

这篇综述综合了目前关于脂质稳态紊乱如何诱导内质网应激以及内质网应激如何调节STING通路的认知，为针对代谢性疾病中的内质网应激–STING轴提供了概念框架。

章节摘录

与脂质代谢相关的疾病和内质网应激

脂质代谢包括脂肪酸、甘油三酯、磷脂和胆固醇的合成、β-氧化和运输，对正常功能至关重要。这些脂质是细胞膜的组成部分，在细胞信号传导和能量代谢中充当信号分子，并作为身体的主要长期能量储备[22,23]。

脂质水平失调会对人类健康产生多方面的影响。内分泌相关疾病，如肥胖

与脂质代谢相关的疾病和cGAS–STING信号通路

cGAS是一种细胞质DNA传感器，在结合dsDNA时被激活[9,95]。激活后，cGAS从ATP和GTP合成cGAMP[96]，进而激活内质网中的STING。激活的STING随后转移到高尔基体，在那里它招募TANK结合激酶1（TBK1）。这个复合体诱导转录因子干扰素调节因子3（IRF3）和激活B细胞的核因子κ-light-chain-enhancer的磷酸化和核转位

内质网应激对STING信号通路的调节

作为重要的内质网驻留适配蛋白，STING与内质网应激密切相关，并激活STING–TBK1–IRF3信号级联反应，在包括NAFLD、糖尿病、心血管疾病（CVD）和神经炎症在内的多种疾病模型中导致促炎细胞因子的产生[108, 109]。例如，脂质毒性内质网应激会诱导STING依赖的IRF3激活和肝细胞凋亡[108]。同样，内质网应激介导的STING信号传导会损害β细胞的存活[109]。张等人证明

针对内质网应激通路

持续的内质网应激会引发慢性炎症和细胞死亡；因此，通过药物恢复内质网稳态是治疗与脂质代谢相关疾病的合理策略。一种常见的方法是使用“蛋白质稳态调节剂”，如化学伴侣4-苯基丁酸（4-PBA）和牛磺尿苷酸（TUDCA）。这些物质可以增强蛋白质折叠能力，并已在多种模型中显示出益处。例如，4-PBA可以抑制高脂饮食（HFD）引起的

结论性评论

这篇综述探讨了与脂质代谢相关的疾病如何诱导内质网应激以及内质网应激如何调节STING通路，提出它们的协同作用会加速慢性代谢性疾病的进展。尽管内质网应激和STING信号传导在代谢性疾病中已被广泛研究为独立的过程，但它们的整体调控机制仍不够清楚。阐明这种相互作用可能为开发靶向疗法提供新的见解。

当前

CRediT作者贡献声明

陈倩倩：撰写 – 原始草稿。张明辉：撰写 – 审稿和编辑。夏胜：撰写 – 审稿和编辑。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了82172763（S.X.）和82272824（M.Z.）来自国家自然科学基金的支持。