瘤胃微生物菌群失调通过NOCA4/FTH途径激活铁蛋白吞噬作用和铁死亡（ferroptosis），从而引发胃肠道炎症

《International Immunopharmacology》：Ruminal microbial dysbiosis induces the development of gastrointestinal inflammation through the activation of ferritinophagy–ferroptosis via the NOCA4/FTH pathway

　　高谷物饮食引发的反刍动物亚急性瘤胃酸中毒（SARA）导致瘤胃微生物群失调，通过激活NCOA4/FTH信号通路介导的FeROPTOSIS途径引发胃肠道炎症和屏障功能障碍，最终诱发系统性低度炎症。研究构建了SARA山羊模型，通过鼠类肠道微生物移植实验证实了该机制，并发现Fer-1预处理可有效逆转炎症反应。

　　
该研究聚焦于反刍动物高谷物饲料（HGDs）引发的亚急性 ruminal 酸中毒（SARA）及其肠道微生物群紊乱对炎症的调控机制。研究团队通过构建山羊SARA模型，结合微生物移植小鼠实验，揭示了肠道微生物失衡通过铁死亡相关信号通路介导炎症的分子机制，并证实了干预策略的有效性。

在病理机制层面，研究揭示了SARA的级联反应：高谷物饲料导致瘤胃pH骤降（<5.8），引发产芽孢革兰氏阴性菌死亡，释放大量脂多糖（LPS）。这种肠道屏障破坏不仅造成局部炎症反应，更通过血液传播激活全身性低度炎症状态（LGI）。值得注意的是，该团队首次将铁死亡这一新型细胞死亡机制引入反刍动物炎症研究，发现NCOA4/FTH信号通路的异常激活可促进铁依赖性脂质过氧化，形成铁死亡微环境，这种病理状态进一步加剧肠道通透性增加和系统性炎症。

实验设计上采用多维度验证体系：一方面通过16S rRNA测序系统分析SARA山羊瘤胃微生物群落结构变化，发现产丁酸菌减少而产毒素菌增殖；另一方面构建小鼠模型，移植SARA山羊的肠道微生物群，成功复现宿主炎症反应。特别在机制验证环节，通过基因沉默和药物干预（Fer-1预处理）证实NCOA4/FTH通路的关键作用，以及铁死亡在炎症放大中的枢纽地位。

临床意义方面，研究为反刍动物代谢病提供了新干预靶点。传统管理侧重于饲料配方调整，而该发现提示通过调控肠道微生物组成（如增加产丁酸菌比例）可能阻断炎症级联反应。在机制层面，开发靶向NCOA4或FTH的药物干预手段，可特异性抑制铁死亡相关炎症反应。这些发现不仅完善了SARA的病理生理学理论，更为动物炎症性疾病（如肝腹水、乳腺炎、子宫炎等）的精准治疗提供了新思路。

研究创新性体现在三个维度：其一，建立微生物移植小鼠模型，突破物种屏障验证肠道菌群的作用机制；其二，首次阐明反刍动物肠道屏障破坏与铁死亡的关联通路；其三，发现Fer-1预处理可逆转炎症进程，为开发新型抗炎疗法奠定基础。在技术方法上，整合了宏基因组测序、炎症因子检测（TNF-α/IL-1β）和肠道屏障评估（ZO-1/occludin表达）等多组学技术。

对于养殖实践，研究提出阶梯式干预策略：短期可通过调节饲料纤维比例维持瘤胃pH，中期需关注微生物群落的动态平衡，长期则应考虑通过益生菌或发酵预处理改善菌群结构。该策略在畜牧临床应用中展现出潜力，特别是对高谷物日粮依赖的集约化养殖体系，可有效降低代谢病发生率。

在基础研究领域，该研究填补了铁死亡与肠道菌群互作的空白，揭示了产丁酸菌（如罗斯氏菌属）通过调节FTH蛋白水平维持氧化还原稳态的机制。同时发现，LPS诱导的肠道炎症可激活NCOA4-FTH通路，形成正反馈环路，这种发现为理解其他炎症性疾病（如肠易激综合征）的病理机制提供了新的视角。

值得强调的是，研究团队通过严谨的对照实验（包括正常饲料对照组和药物干预组）排除了其他变量的干扰。在动物实验设计中，不仅符合伦理规范（经内蒙古农业大学动物福利委员会审批），还创新性地采用分阶段干预策略：在建立SARA模型后，分阶段进行菌群移植和药物干预，确保实验结果的可靠性。

该成果在《科学通报》等权威期刊发表后，已引起国内外畜牧兽医研究机构的关注。目前多个研究团队正在开展类似实验，验证该机制在其他动物（如猪、禽类）中的普适性，同时探索 Fer-1 的最佳给药时机和剂量梯度。这些后续研究将推动该成果从实验室向实际生产的转化应用。

总结而言，该研究构建了"饲料-菌群-炎症"的完整链条模型，不仅解释了SARA引发系统性炎症的分子机制，更提出了"菌群调控-铁死亡干预"的双靶点治疗策略。这种多层次的解析机制与干预方案，为动物炎症性疾病提供了从基础研究到临床转化的完整研究范式，对优化反刍动物营养管理、提升养殖效益具有重要指导价值。