RAP1A基因rs7525578变异株会改变英国生物银行（UK Biobank）研究对象对二甲双胍的血糖反应，但对吡格列酮或格列齐特的血糖反应没有影响

《Clinical Neuropharmacology》：RAP1A Variant rs7525578 Modifies Glycemic Response to Metformin But Not to Pioglitazone or Gliclazide in the UK Biobank

　　二甲双胍疗效受RAP1A基因变体rs7525578影响，男性携带CT基因型者HbA1c控制较差，该关联在联合用药调整后仍存在，提示Rap1信号通路可能介导二甲双胍作用机制。

　　

目标：

二甲双胍是2型糖尿病（T2D）的一线治疗方法，但个体间对二甲双胍的血糖反应差异仍不甚明了。临床前研究表明，低剂量二甲双胍通过Rap1信号通路降低下丘脑腹内侧神经元的葡萄糖水平，而这一通路并非磺脲类或噻唑烷二酮类药物发挥作用所必需的。我们研究了常见的RAP1A基因内含子变异（rs7525578）是否会影响人类对二甲双胍的血糖反应。

方法：

我们分析了英国生物银行（UK Biobank）中HbA1c超过6%的2型糖尿病患者，这些患者分别被开具了二甲双胍（n=7002）、吡格列酮（n=587）或格列齐特（n=2654）。基因型数据来自基因组阵列分析。使用单因素方差分析（ANOVA）及Tukey事后检验，比较了每种药物组内不同基因型（CC、CT、TT）的平均HbA1c水平。效应量通过eta平方（η2）进行量化。

结果：

在服用二甲双胍的男性患者中，rs7525578基因变异与HbA1c水平显著相关（F=5.644，P=0.004，η2=0.0016）。杂合子（CT型）的平均HbA1c水平高于CC纯合子（7.52% vs 7.39%，P=0.002）。在服用吡格列酮（P=0.444）或格列齐特（P=0.233）的患者中未观察到显著关联，女性患者中也未发现相关效应。即使调整了联合用药因素，这种与二甲双胍相关的关联仍然存在。

结论：

RAP1A基因变异rs7525578与服用二甲双胍的男性患者较高的HbA1c水平相关，但与服用吡格列酮或格列齐特的患者无关。这种药物特异性的药物遗传学关联与小鼠实验结果一致，支持Rap1信号通路在二甲双胍作用中的重要性，并强调了基于信号通路的2型糖尿病药物遗传学研究方法的价值。

通俗语言总结：本研究探讨了RAP1A基因中的rs7525578变异如何影响2型糖尿病男性患者对二甲双胍的反应。研究人员分析了英国生物银行的数据，重点关注了服用二甲双胍、吡格列酮或格列齐特的患者。研究发现，携带CT基因型的男性患者服用二甲双胍后的HbA1c水平略高于CC纯合子，表明该变异对二甲双胍的疗效有轻微影响。而在服用吡格列酮或格列齐特的患者以及女性患者中未观察到类似效应。这些发现提示Rap1信号通路可能在二甲双胍的作用机制中起作用，为个性化糖尿病治疗提供了新的见解。

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