表达解痉多肽的化生（SPEM）：在Correa级联反应之外，胃癌发生机制中隐藏的关键环节

《International Journal of Surgery》：Spasmolytic Polypeptide-Expressing Metaplasia (SPEM): the hidden linchpin in gastric carcinogenesis beyond the correa cascade

　　胃癌前病变SPEM作为关键干预点，分可逆性（急性损伤修复）与高风险性（慢性炎症驱动增殖及肠化）。其分子机制涉及IL-33/IL-13信号通路调控的自主细胞周期，临床表现为胃癌近90%存在SPEM背景，且可逆性SPEM在螺旋杆菌根除后完全逆转，为早期干预提供窗口。

　　

摘要

胃癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，因此需要加强对其癌前阶段的了解。虽然Correa教授提出的从萎缩到肠化生再到癌症的渐进过程长期以来一直被视为胃癌发生的经典模型，但新的证据表明这一过程可能更为复杂。研究发现，某些腺体中存在表达基底增殖性肠化生痉挛溶解多肽（SPEM）细胞的组织，这些细胞同时具有管腔内的肠上皮特征，为SPEM驱动的癌症发生提供了有力的形态学证据。

本综述认为，SPEM是一个比传统认识的肠化生更早且可能更为关键的干预点。SPEM的特征是表达三叶因子2（trefoil factor 2）的细胞在壁细胞丧失后取代了正常的胃上皮细胞，这种肠化生现象可能是通过主细胞转分化或干细胞分化产生的。重要的是，这种肠化生变化在癌症发生过程中出现的阶段比传统模型所预测的要早。

SPEM具有显著的生物学双重性：在急性损伤情况下形成的典型SPEM通过分泌黏液、产生生长因子以及防御活性氧物质来发挥有益的修复作用；而在慢性炎症环境下形成的增殖性肠化生SPEM则属于高风险的癌前病变，其特征是持续的细胞增殖、混合的胃上皮与肠上皮特征以及自主的细胞周期调控。在主要由幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染引起的慢性炎症条件下，典型SPEM会沿着特定的路径发展：典型SPEM → 增殖性肠化生SPEM → 不完全肠化生。

从分子层面来看，这种转变伴随着细胞行为和基因表达的根本变化。增殖性肠化生SPEM是不完全肠化生腺体的关键组成部分，其细胞表现出持续的Ki-67阳性增殖反应，同时表达多种与肠上皮相关的基因，如囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）、谷胱甘肽过氧化物酶2（GPX2）、恶性脑肿瘤相关基因（DMBT1）、聚合免疫球蛋白受体（PIGR）和villin 1（VIL1），并且即使在初始炎症刺激消除后，其自主的细胞周期调控仍会持续存在。这一进程主要由白细胞介素-33/白细胞介素-13信号通路通过II型免疫反应来调控，形成一个自我持续的炎症微环境，不断推动肠化生向更具增殖性和肠上皮特征的转变。

典型SPEM（具有保护作用、短暂存在、在幽门螺杆菌根除后可完全逆转）与增殖性肠化生SPEM（具有病理意义、持续存在、无法通过治疗逆转）之间存在本质区别。典型SPEM在幽门螺杆菌根除后可以完全恢复，为治疗提供了宝贵的时机。而增殖性肠化生SPEM在组织学上表现为不完全肠化生，属于不可逆的“组织学临界点”，其特征是持续的细胞增殖功能障碍和自主的细胞周期调控。最近的分子研究已经能够区分这两种可逆的SPEM类型，临床验证也表明，即使细菌被清除，增殖性肠化生SPEM仍会持续存在。

SPEM在胃癌发生中的重要性体现在它几乎普遍存在于所有切除的胃癌样本中（约占90%），并且其出现时间早于肠化生。这些发现强烈支持SPEM作为关键癌前病变的地位，这一作用在传统模型中可能被低估了。本综述综合了目前对SPEM的发病机制、分子机制及其临床意义的理解，并提出将SPEM的评估纳入胃癌风险分层方案中，以便在癌症最脆弱且可能可逆的阶段采取早期干预措施。