利用FAERS数据库数据在现实世界环境中分析阿瑞匹坦的不良反应信号：扩展阿瑞匹坦的不良反应谱及其临床意义

　　本研究系统分析2004年Q1至2023年Q3美国FDA不良事件报告系统（FAERS）中阿佩匹坦的8271例不良事件报告，结合四重信号检测框架（ROR、PRR、BCPNN、MGPS），发现已知副作用如恶心、呼吸困难仍最常见，并揭示关节沉积（ROR=435.03）、口腔黏膜粗糙、脑病等9项新信号。性别和年龄分布显示女性占比54.1%，45-65岁占27.86%。美国、法国、日本为主要报告国，2013-2019年报告量峰值。临床需关注静脉注射相关局部反应及新信号，建议多中心研究验证罕见副作用。

　　
### 研究背景与目的
化疗和术后引起的恶心呕吐（CINV）是癌症治疗中的常见问题，而神经激肽-1受体拮抗剂（NK-1RA）如阿培prevant（aprepitant）被广泛用于预防化疗相关恶心呕吐。然而，现有临床数据对阿培prevant的长期安全性认知有限，尤其是真实世界中的不良反应谱。本研究通过分析美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，系统性评估阿培prevant在2004年第一季度至2023年第三季度期间的安全信号，旨在揭示其潜在不良反应，为临床应用提供安全参考。

### 研究方法
1. **数据来源**：从FAERS数据库中提取了79个季度的数据，涵盖2004年Q1至2023年Q3期间的所有相关报告。
2. **信号检测方法**：结合四种统计模型（报告 odds 比例比ROR、比例报告比PRR、贝叶斯置信传播神经网络BCPNN、经验贝叶斯几何均值EBGM）进行信号筛选，要求同时满足：
- 报告次数≥3次
- ROR的95%置信区间下限＞1
- PRR≥2
- χ2检验值＞4
- 信息成分（IC）阈值＞0
- EBGM的95%置信区间下限＞2
3. **数据标准化**：采用MedDRA系统器官分类（SOC）和术语标准，统一整理不良反应报告，剔除重复和可疑数据。

### 核心发现
1. **人群特征**：
- **性别分布**：女性占比54.1%（n=1641），显著高于男性（30.7%）。
- **年龄分布**：45-65岁人群占27.9%（n=845），其次是≥75岁（4.5%）和<18岁（2.8%）。
- **报告者类型**：医生（24.7%）、药师（18.0%）、患者（30.7%）为主。
- **地域分布**：美国（58.3%）、法国（16.8%）、日本（5.7%）报告最多，2013-2019年报告量达到峰值后呈下降趋势。

2. **主要不良反应**：
- **按报告数量排序**：
1. 呼吸困难（268例）
2. 呕吐（246例）
3. 发热（178例）
4. 皮肤红肿（148例）
5. 药物相互作用（85例）
- **按信号强度排序**：
1. **关节沉积**（ROR=435.0，显著关联）
2. **注射部位静脉炎**（ROR=186.5）
3. **注射部位疼痛**（ROR=43.0）
4. **癫痫样发作**（ROR=23.2）
5. **小细胞肺癌**（ROR=21.4）

3. **新发现的不良反应**：
- **未在说明书中提及的严重反应**：关节沉积、口腔黏膜粗糙、发热性骨髓抑制、小细胞肺癌、癫痫样发作等。
- **机制关联**：
- 关节沉积可能与NK-1受体拮抗剂抑制疼痛信号传导有关，提示其在关节炎治疗中的潜力。
- 口腔黏膜粗糙可能与药物局部刺激或免疫反应相关。
- 癫痫样发作可能与中枢神经系统副作用相关，需进一步验证。

### 临床意义与建议
1. **优化用药监测**：
- 需加强注射部位不良反应的监测，包括疼痛、红肿、静脉炎等，尤其是长期或高剂量使用患者。
- 对女性、45-65岁人群及美国、法国等高报告地区，应纳入重点监测对象。

2. **更新药物说明书**：
- 将关节沉积、口腔黏膜粗糙、小细胞肺癌等纳入阿培prevant的禁忌症或警示事项。
- 需明确标注注射操作规范，避免药物外渗导致的局部组织损伤。

3. **拓展适应症研究**：
- 基于关节沉积信号，可开展针对类风湿关节炎等炎症性疾病的临床试验。
- 针对癫痫样发作和小细胞肺癌的关联，需进一步探索NK-1受体在肿瘤发生中的作用机制。

### 研究局限性
1. **数据偏差**：
- 美国报告占比58.3%，可能低估低收入国家的真实风险。
- 医生和药师报告占比达65.6%，患者自述报告可能被低估。

2. **年龄覆盖不全**：
- <18岁和≥75岁患者报告占比不足5%，需警惕儿童和老年患者中的罕见不良反应。

3. **因果推断局限**：
- FAERS为自发报告系统，无法排除混杂因素（如化疗方案、合并用药）的影响。

### 未来研究方向
1. **多数据库整合**：
- 结合欧洲药品管理局（EMA）的EudraVigilance数据库、日本KIDS-KAERS系统及亚洲本土数据库，验证信号的地理和种族异质性。

2. **机制验证**：
- 建立类风湿关节炎小鼠模型，测试阿培prevant对关节沉积和炎症因子的干预效果。
- 通过脑部影像学检查（如MRI）评估癫痫样发作的脑部病变关联性。

3. **前瞻性研究**：
- 在化疗和术后患者中开展主动监测计划，特别针对女性、中老年及亚洲人群。
- 设立剂量-反应关系研究，明确不良反应与药物浓度的关联阈值。

### 结论
本研究通过整合多维度分析方法，揭示了阿培prevant在真实世界使用中的新风险信号，尤其是关节沉积的高强度关联（ROR=435.0）。这些发现不仅补充了现有药物说明书的安全信息，还为开发新型抗炎和抗癌疗法提供了潜在靶点。未来需通过跨国合作和机制研究，完善阿培prevant的安全评估体系，并探索其在关节炎和神经退行性疾病中的治疗潜力。