Nrf2/ARE通路激动剂Omaveloxolone可减轻压力性心肌功能障碍引起的心脏不良重构

《Journal of Cardiovascular Pharmacology》：Nrf2/ARE Pathway Agonist Omaveloxolone Attenuates Adverse Cardiac Remodeling in Pressure-induced Cardiac Dysfunction

　　Nrf2/ARE信号通路通过调节抗氧化、抗炎反应抑制不良心脏重塑，omaveloxolone作为其激动剂可改善心肌缺血再灌注损伤，但长期疗效及与其他药物的比较仍需验证。

　　

不良心脏重构被定义为心脏几何结构和功能的损害性改变，这种改变被认为是心力衰竭的独特标志，与心力衰竭的病因和表型无关。¹不良心脏重构被认为是由缺血和压力引起的心脏损伤、炎症和免疫反应、自噬机制改变、过度氧化应激、线粒体功能障碍以及心脏功能的神经激素调节失调所导致的。这些因素会干扰免疫细胞和非免疫细胞及其前体之间的通信，导致心肌细胞因坏死和凋亡而丢失，同时还会引发心脏纤维化、细胞外基质扩张、微血管炎症和内皮功能障碍。^2,3

核因子E2相关因子2（Nrf2）属于碱性亮氨酸拉链转录因子家族。⁴它是内源性抗氧化信号系统中的关键组成部分，在包括心脏、肺、大脑、肾脏和骨骼肌在内的多种器官和组织中广泛表达。⁵在生理条件下，Nrf2的活性受到Kelch样ECH相关蛋白-1（Keap-1）的严格调控，这取决于转录、翻译和翻译后修饰的水平。在氧化应激下，自由基会与Keap-1中的半胱氨酸残基发生反应，从而破坏其构象并使其失活，使Nrf2从Keap-1–Cullin-3-Ring box蛋白-1-E3连接酶复合物中释放出来并转移到细胞核中。随后，Nrf2的核部分与sMAF蛋白和抗氧化应答元件（ARE）结合，激活由ARE驱动的基因转录。尽管Nrf2的生物学功能主要是通过与ARE或亲电反应元件结合来保护细胞免受氧化损伤，但Nrf2/ARE信号通路还调节多种基因的表达。⁵它们调控细胞增殖反应、细胞周期进程、细胞衰老、细胞内抗氧化剂（如谷胱甘肽、血红素加氧酶-1和NAD(P)H(+):醌氧化还原酶）的合成与降解，以及干细胞的自我更新。Nrf2/ARE信号通路还参与蛋白酶体和自噬降解的调节、受损蛋白质的清除、解毒、铁死亡、血管生成、新生血管形成、转移以及代谢细胞的重新编程（图1）。

图1：

Nrf2/ARE通路在器官保护中的作用。ARE（抗氧化应答元件）；Keap-1及其主要负调节因子Kelch样ECH相关蛋白-1；↓表示减少；↑表示增加；Nrf2（核因子-红细胞2相关因子2）。该图部分使用BioRender.com的免费工具生成。

值得注意的是，Keap1/Nrf2/ARE通路可以减轻心肌缺血和再灌注损伤，并抑制炎症和自噬机制。⁶此外，Keap1与p62之间的相互作用可促进Nrf2向细胞核的转运，从而在心脏肥大和不良心脏重构过程中显著增加抗氧化应激基因的表达。然而，p62与Nrf2/ARE/Keap1信号通路之间的相互作用显著降低了负责胶原蛋白生成和纤维化进展的基因表达。另外，还存在一些不依赖于Keap1的Nrf2调节机制，例如通过激活蛋白激酶信号级联反应来改变细胞的氧化还原状态和调节细胞能量代谢。⁷考虑到Nrf2/ARE通路具有广泛的抗氧化和抗炎作用，其在大心脏保护中的潜在作用值得进一步研究。 研究表明，Nrf2/ARE/Keap1通路可被多种天然和合成化合物调节。Omaveloxolone是一种新型的Nrf2/ARE通路激动剂，能够防止Nrf2的泛素化和降解。此前，Omaveloxolone已被FDA批准用于治疗弗里德赖希共济失调症。⁸在多项体外和体内研究中，Omaveloxolone通过激活Nrf2来减轻氧化应激、炎症和心肌细胞凋亡。⁹然而，Omaveloxolone在不良心脏重构中的作用尚未完全明确。 Li等人^{10研究了Omaveloxolone对病理性心肌重构的影响及其潜在的分子机制。他们使用主动脉缩窄的小鼠模型来探讨该药物在缓解病理性心脏重构中的作用。研究发现，Omaveloxolone在体内和体外均能促进Nrf2 mRNA的表达，降低Keap-1 mRNA的表达，从而抑制M1型巨噬细胞的极化并促进M2型巨噬细胞的极化。因此，他们认为抑制心脏炎症反应有助于改善压力诱导的病理性心肌重构，这是通过抑制STAT3的磷酸化实现的。实际上，Nrf2/ARE的激活逆转了心肌肥大，减少了心肌纤维化的程度，并改善了左心室的收缩功能和腔室尺寸。这些发现得到了ML385对Nrf2通路抑制作用的支持。该药物显著逆转了Omaveloxolone对心脏重构的积极作用。因此，作者认为Nrf2/ARE通路的激活变化可能有助于抑制促炎反应（包括NLRP3炎性小体的产生）、改变M2型巨噬细胞表型、防止心肌细胞损伤以及减少细胞外基质的积累，从而逆转压力诱导的心脏功能障碍。 总体而言，这些结果令人印象深刻，为理解Nrf2/ARE通路激动剂的药理效应开辟了新的方向。该研究方法严谨、设计周密，结论基于可靠的科学事实。然而，也存在一些局限性。 仍有一些问题尚未得到解答，而这些问题的答案可能会为这种可能是最新的器官保护疗法带来新的启示。研究的局限性之一是缺乏关于该方法对短期和长期死亡率影响的数据。此外，作者未来计划直接比较Omaveloxolone与常用药物（如不同剂量的β-阻滞剂、ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂）在逆转心脏重构方面的效果。另一个局限性在于，Nrf2/ARE通路在抑制转化生长因子-β-1/Smad2/3信号通路以及防止心肌凋亡方面的双重作用尚未得到充分研究。目前尚不清楚Nrf2/ARE通路的激活是否对由缺血或炎症引起的不良心脏重构具有可逆的影响。尽管存在这些局限性，但这项研究的价值不容忽视。未来的研究需要系统地报告特定原因导致的死亡率、安全性和耐受性，以进一步阐明激活Nrf2/ARE通路是否具有临床意义。 总之，Nrf2/ARE通路被认为是保护心脏免受压力负荷损伤的关键靶点。新型Nrf2/ARE通路激动剂Omaveloxolone有望减轻炎症反应并促进压力诱导的心脏功能障碍的逆转。未来需要在大规模研究中明确评估其超说明书用途的疗效。}