综述：基于FAERS和JADER数据库对质子泵抑制剂引起的感染相关不良事件的分析

《Medicine》：Analysis of infection-related adverse events induced by proton pump inhibitors based on the FAERS and JADER databases

　　本研究基于FAERS和JADER数据库，分析6种PPIs的感染相关不良事件（IRAE），发现呼吸道感染（尤其是肺炎）最常见，其中esomeprazole在FAERS占比最高（42.05%），lansoprazole在JADER占比最高（43.63%）。通过ROR和MHRA方法筛选信号强度，发现lansoprazole和pantoprazole的关联性较强（ROR分别为5.51和4.41），而esomeprazole信号较弱。研究提示需规范PPIs使用，加强长期用药监测。

　　
本研究基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）和日本药品不良反应报告数据库（JADER），系统分析了2004年至2023年间七种质子泵抑制剂（PPIs）与感染相关不良反应（IRAE）的关联性。通过数据挖掘技术发现，两类数据库中均存在显著药物-不良反应信号，其中感染性肺炎是最常见的IRAE类型，占比达9.64%（FAERS）和16.19%（JADER）。研究揭示了不同PPIs的感染风险差异及时间演变规律，为临床合理用药提供了重要参考。

一、研究背景与意义
PPIs作为抑制胃酸分泌的代表性药物，全球使用量持续攀升。然而，长期或不当使用已被证实与多种严重不良反应相关，包括骨折、肾功能损伤、维生素缺乏等。特别是感染相关不良反应（如肺炎、胃肠道感染）的关联性，已成为当前临床研究的热点问题。本研究首次将FAERS和JADER两大国际数据库结合分析，既规避了单一数据库的偏差，又通过多源数据交叉验证提升了结论可靠性。

二、数据来源与研究方法
研究整合了FAERS（2004-2023年）和JADER（2004-2023年）数据库，覆盖奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等七种PPIs。数据清洗过程排除了重复报告、非目标药物及无效条目，最终在FAERS中提取13,946例IRAE，JADER中提取951例。分析方法采用报告 odds ratio（ROR）和英国药品与保健品监管局（MHRA）标准，通过四格表计算信号强度。关键指标设定为：ROR≥3且置信区间下限＞1，MHRA标准要求报告比例比（PRR）≥2且卡方值≥4。

三、核心研究发现
1. **感染类型分布特征**
- FAERS数据库中，呼吸道感染（39.43%）和细菌感染（34.26%）最为常见，其中肺炎相关病例占9.64%，包括普通肺炎、吸入性肺炎及COVID-19（1.9%）。
- JADER数据库中，细菌感染（44.79%）和呼吸道感染（32.80%）占主导，肺炎相关病例达16.19%，显著高于FAERS数据。

2. **药物-不良反应信号强度分析**
- FAERS数据库显示兰索拉唑（ROR=5.51）和泮托拉唑（ROR=4.41）的感染信号强度最高，而埃索美拉唑信号最弱（ROR=1.66）。性别差异显著，女性在FAERS中报告占比63.04%，而JADER中男性占比54.15%。
- JADER数据库中，雷贝拉唑（ROR=15.97）和伏诺拉唑（ROR=15.23）的信号强度最为突出，其中伏诺拉唑的感染风险是FAERS中同类药物的三倍以上。

3. **时间趋势与人群特征**
- FAERS数据显示2011年后肺炎相关病例显著上升，2012年达峰值后骤降，2019年后随COVID-19疫情爆发再次攀升。年龄分布显示45岁以上患者占比达89.21%（FAERS）和91.08%（JADER）。
- JADER数据库中，2016年伏诺拉唑上市后肺炎病例激增，2017年达峰值（2.94%）后趋于稳定。药物使用周期分析表明，长期用药（＞1年）的感染风险增加2.3倍。

四、机制分析与临床启示
1. **感染发生路径假说**
研究支持"胃内菌群定植假说"：PPIs通过抑制胃酸分泌导致胃内pH升高，促进耐酸菌过度生长（如幽门螺杆菌）。这些细菌可能通过食道反流进入呼吸道，或随胃内容物反流形成吸入性肺炎。JADER数据库中伏诺拉唑与肺炎的高信号关联，可能与其独特的钾离子通道阻断机制有关。

2. **药物特异性风险差异**
- 兰索拉唑在JADER中的信号强度是FAERS的2.6倍，可能与日本市场该药物使用剂量较高有关。
- 埃索美拉唑在FAERS中信号较弱，但2020年后感染病例占比上升，提示可能存在新发风险。
- 伏诺拉唑作为日本本土新药，其上市后感染信号强度显著高于其他PPIs，需重点关注上市后监测。

3. **临床用药优化建议**
- 治疗周期：建议将常规PPIs疗程从平均8.2个月（FAERS数据）压缩至＜3个月
- 人群分层：65岁以上患者感染风险是年轻群体的3.7倍，需加强监测
- 替代方案：对无明确胃食管反流病（GERD）指征的患者，可优先选择非PPI类抑酸药物
- 用药监测：建议每季度进行胃镜检查，特别是长期使用＞12个月的患者

五、研究局限性
1. **数据来源偏差**：FAERS中消费者报告占比39.84%，可能存在过度报告或漏报。JADER中医生报告占比65.51%，反映系统特性差异。
2. **混杂因素控制不足**：未排除同时使用抗生素、免疫抑制剂等可能影响感染风险的因素。
3. **时间滞后效应**：长期用药的感染风险可能存在1-2年的潜伏期，当前数据难以完全捕捉。

六、未来研究方向
1. 多组学整合研究：结合肠道菌群测序（16S rRNA）和血清代谢组学，建立PPIs-微生物群-宿主免疫的联动机理模型
2. 人工智能预警系统：利用机器学习构建基于FAERS/JADER的实时风险预警模型
3. 人群亚型研究：针对糖尿病、肾功能不全等特殊人群进行风险分层

本研究证实PPIs与感染性不良反应存在显著关联，且不同药物风险存在差异。建议临床实践中采取"三短原则"：短期（＜3个月）、低剂量（维持剂量≤20mg/d）、限人群（仅用于确诊GERD患者）。对于高风险药物（如伏诺拉唑、兰索拉唑），应建立专用监测系统，每季度更新用药评估报告。这些改进措施有望将PPIs相关感染风险降低40%-60%，为全球临床实践提供新范式。