多组学整合解析黑色素瘤离子通道调控模式并预测治疗反应

《Clinical and Experimental Medicine》：Integrating multi-omics data to resolve patterns of ion channel regulation in melanoma and predict tumor treatment response

　　本研究针对皮肤黑色素瘤(SKCM)中离子通道相关基因(ICRG)的调控模式不清问题，通过整合单细胞空间转录组和多组学数据，构建了ICRG评分系统。研究发现ICRG调控模式与肿瘤微环境(TME)异质性密切相关，鉴定出TYRP1、OCA2等关键分子，揭示了CD8+T细胞分化过程中离子通道重塑机制，为个性化免疫治疗提供了新策略。

　　

皮肤黑色素瘤(SKCM)作为最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤，其发病率持续上升且早期转移倾向显著。尽管靶向离子通道相关基因(ICRG)的治疗策略在其他癌症中展现出潜力，但在SKCM领域的研究仍存在空白。尤其值得关注的是，晚期患者普遍面临治疗耐药性挑战，而离子通道如何通过调控肿瘤微环境(TME)影响治疗反应的具体机制尚不明确。

为破解这一难题，Jiahua Xing等研究团队在《Clinical and Experimental Medicine》发表最新研究成果，通过整合多组学数据系统解析了SKCM中ICRG的调控规律。研究团队发现，离子通道不仅参与肿瘤细胞的基本生理过程，更在免疫细胞功能调控中扮演关键角色。特别是在CD8⁺T细胞分化过程中，离子通道表达模式的动态变化直接影响其抗肿瘤功能，这为理解免疫治疗耐药机制提供了新视角。

研究采用的技术方法主要包括：利用TCGA-SKCM队列(n=448)和GSE98394验证集进行批量转录组分析；运用单细胞RNA测序技术(GSE115978、GSE120575数据集)解析TME细胞异质性；通过空间转录组数据(GSE250636)验证细胞空间定位；结合体外实验验证核心基因功能。

研究结果揭示：

1. 1.
   分子分型特征：基于ICRG表达模式将患者分为ICRG.cluster 1/2两个亚型，分别对应免疫炎症型和免疫排斥型表型。ICRG.cluster 1显示更好的预后和更高的CD8⁺T细胞浸润。
2. 2.
   预后模型构建：通过LASSO-COX回归筛选出OCA2、GPR143、TYRP1、SFRP1四个核心基因建立ICRG评分系统。高风险组患者总生存期显著缩短(HR=1.57, P=0.001)，且在验证集中保持预测效能。
3. 3.
   单细胞层面机制：CD8⁺T细胞可分为5个功能亚群(C1-C5)。伪时序分析显示C4亚群在分化后期占主导但呈现耗竭特征，其ICRG评分随分化进程逐渐升高。
4. 4.
   空间定位证据：空间转录组证实C3亚群与黑色素瘤细胞存在显著共定位，提示特定T细胞亚群与肿瘤细胞的直接相互作用。
5. 5.
   实验验证支持：在20对临床样本和细胞系中验证了核心基因的差异表达。TYRP1敲低显著抑制A375细胞增殖、迁移和侵袭能力，证实其功能重要性。

讨论部分深入阐述了ICRG评分系统的临床转化价值。研究表明，高ICRG评分与T细胞功能耗竭密切相关，这解释了该类患者对免疫检查点抑制剂反应较差的原因。值得注意的是，离子通道活性呈现昼夜波动特征，提示时序给药策略可能优化治疗效果。此外，研究提出的多维评估框架通过整合TMB、PD-L1等传统生物标志物，有望实现更精准的疗效预测。

该研究的创新性在于首次从多组学角度系统揭示了ICRG在SKCM中的调控网络，建立了可靠的预后预测模型。发现的核心基因为开发新的联合治疗策略提供了靶点，而单细胞水平的机制解析为理解TME中免疫细胞-肿瘤细胞互作提供了新见解。这些发现不仅推进了对黑色素瘤生物学行为的认识，也为实现个性化免疫治疗提供了重要理论依据。