Zongertinib在健康男性志愿者中的ADME特征与绝对生物利用度研究揭示其高效吸收与代谢途径

《Clinical Drug Investigation》：Absorption, Metabolism, Distribution and Excretion (ADME) and Absolute Bioavailability Assessment of Zongertinib in Healthy Male Volunteers

　　本研究针对HER2突变非小细胞肺癌治疗中存在的EGFR相关毒性问题，开展Zongertinib的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）和绝对生物利用度评估。结果显示Zongertinib具有76.2%的高绝对生物利用度，主要通过氧化代谢（48-62%）和粪便排泄（92.5%）消除，血浆中原形药物占比达74.6%。该研究为这款HER2选择性TKI的临床开发提供了关键药代动力学依据。

　　

在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，人类表皮生长因子受体2（HER2）突变约占2-4%的病例，其中约半数突变位于酪氨酸激酶结构域（TKD）。尽管现有泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显示出一定疗效，但其对表皮生长因子受体（EGFR）的抑制作用导致剂量限制性毒性，严重制约了临床应用。目前，铂类化疗仍是HER2 ex20ins NSCLC患者的一线选择，而trastuzumab deruxtecan作为二线治疗方案，仍无法满足临床需求。这一治疗困境催生了对高选择性HER2抑制剂的需求。

Zongertinib（BI 1810631）作为一款口服HER2选择性TKI，能够不可逆地结合野生型和突变型HER2受体的TKD，同时避免对EGFR信号通路的干扰，从而有望规避相关毒性反应。临床前研究显示，Zongertinib对HER2的抑制活性比对EGFR高25倍以上，在实体瘤异种移植模型中表现出显著抗肿瘤活性。该药物已在美国（加速批准）、中国（有条件批准）和日本获批用于治疗经治晚期HER2突变NSCLC患者。

为支持其临床开发，研究人员在《Clinical Drug Investigation》发表了这项非随机、开放标签的I期研究，旨在评估Zongertinib在健康男性志愿者中的ADME特性和绝对生物利用度（F）。研究采用创新性的微示踪技术，通过放射性标记（14C）结合加速器质谱（AMS）检测方法，同步评估口服和静脉给药后的药代动力学特征。

研究采用两项关键实验技术：一是放射性标记ADME研究，8名受试者口服含3.7 MBq [14C]标记的60 mg Zongertinib溶液，通过超高效液相色谱（UPLC）放射性色谱和液相色谱-质谱联用（LC/MS）进行代谢物鉴定；二是绝对生物利用度研究，7名受试者在空腹状态下口服60 mg薄膜包衣片，2小时后静脉输注100 μg含10 μg [14C]标记的Zongertinib溶液，采用非房室模型分析计算生物利用度。所有受试者来自ICON临床研究中心（荷兰格罗宁根），通过连续收集血样、尿液和粪便样本进行综合分析。

2.1 药代动力学特征

口服给药后，Zongertinib迅速吸收，中位达峰时间（t_max）为1小时（范围0.5-2.0小时）。最大血药浓度（C_max）的几何均数为1160 nmol/L，药时曲线下面积从0时到无穷大（AUC_0-inf）为14,200 nmol·h/L。在给药后24小时内，原形药物占血浆总放射性的78.1%，但随着时间推移，这一比例逐渐下降至59.5%。总放射性在血浆和全血中的终末半衰期（t_1/2）分别为260小时和1250小时，显著长于原形药物的45.2小时，提示存在长半衰期代谢物或共价结合产物。

2.2 质量平衡与排泄途径

放射性剂量的平均回收率达93.8%，其中粪便排泄占主导地位（92.5%），尿液排泄仅占1.30%。至240小时，已回收89.5%的给药剂量。原形药物在尿液中的排泄量仅占剂量的0.139%，约为尿液总放射性的10%。肾清除率（CL_R,0-24）极低（0.115-0.594 mL/min），与药物高血浆蛋白结合率（99.5%）的特征相符。这些数据表明Zongertinib主要经代谢后通过粪便排泄，肾脏排泄不是主要消除途径。

2.3 血-血浆分配特征

放射性在血液组分中的分布呈现时间依赖性变化。给药后8小时，血-血浆比值为0.54，表明放射性主要分布于血浆；24小时比值升至1.06，120小时进一步升高至5.6，提示后期放射性更倾向于与血细胞成分结合。这种动态变化反映了Zongertinib及其代谢物可逆性结合与共价结合的复杂过程。

2.4 代谢谱分析

研究人员在血浆、尿液和粪便中共鉴定出14种代谢物。在0-168小时血浆池中，原形药物占总放射性的74.6%，为主要循环成分。主要代谢物包括M551（1）（单氧化，5.7%）、M656（1）（半胱氨酸结合物，2.5%）和M713（1）（谷胱甘肽结合降解产物，2.1%）。在粪便中，原形药物占剂量的31.4%，而M656（1）是最丰富的代谢物（8.9%）。体外代谢研究显示，氧化代谢占48-62%，葡萄糖醛酸化和谷胱甘肽结合各占13-25%。

2.5 绝对生物利用度评估

绝对生物利用度研究显示，Zongertinib薄膜包衣片的绝对生物利用度为76.2%（90% CI 70.2-82.7）。静脉给药后，血浆清除率为106 mL/min，稳态分布容积（V_ss）为138 L（约1.93 L/kg），表明药物在体内分布广泛。口服与静脉给药的血药浓度半衰期相近（45.2小时 vs 42.7小时），证实了其稳定的消除特性。

3 安全性与耐受性

在ADME研究中，88%的受试者报告了治疗期间出现的不良事件（TEAE），但均为1-2级，最常见的是腹痛和腹泻（13%）。在生物利用度研究中，29%的受试者报告TEAE，仅1例腹泻被认为与药物相关。所有不良事件均为轻度，无严重不良事件或因不良事件导致的停药，证实60 mg剂量下Zongertinib具有良好的安全性和耐受性。

4 研究意义与创新性

本研究首次全面揭示了Zongertinib在人体内的ADME特性和绝对生物利用度。高生物利用度（76.2%）和低清除率特征支持其每日一次给药方案，而广泛的组织分布（V_ss= 138 L）预示良好的靶组织渗透性。代谢研究证实氧化代谢为主要途径，且无主要活性代谢物，简化了临床药代动力学的解读。特别值得注意的是，放射性在血液组分中的时间依赖性分布为共价结合TKIs的体内行为提供了新的见解，可能与药物与血液蛋白的共价结合有关。

与其它不可逆TKIs（如afatinib、osimertinib）相比，Zongertinib显示出独特的代谢特征——原形药物为主要循环成分，且肾脏排泄贡献极小，这一特性可能降低肾功能不全患者的剂量调整需求。研究采用的微示踪技术设计巧妙，通过单次给药同时评估口服和静脉药代动力学，既保证了数据质量，又最大限度减少了受试者暴露。

尽管研究样本量较小（n=8）且仅在健康男性中进行，但获得的药代动力学参数与患者研究数据一致，支持其外推至目标患者人群的可靠性。这些发现为Zongertinib的临床用药方案优化、药物相互作用评估以及特殊人群用药提供了坚实的科学基础，进一步巩固了其作为HER2突变NSCLC治疗新选择的地位。