综述：人类生长激素使用中的不良事件综述

《Discover Medicine》：Adverse events with usage of human growth hormone: a review

　　本综述系统回顾了2013-2024年间90余项临床研究，深入探讨重组人生长激素（rhGH）在成人和儿童患者中的安全性问题。文章指出，尽管rhGH在改善身高、肌肉质量和代谢指标方面疗效明确，但其可能引发心血管功能障碍、颅内高压、胰岛素抵抗及肿瘤风险等不良事件（AEs），尤其在高剂量或长期治疗中需警惕。作者强调个体化剂量调整与多系统监测对优化治疗安全性的重要性。

　　

生长激素的生理与治疗应用

生长激素（GH）是由垂体前叶分泌的肽类激素，通过下丘脑释放的生长激素释放激素（GHRH）和生长激素抑制激素（GHIH，即生长抑素）精密调控，以脉冲式分泌模式参与机体生长、细胞再生与代谢平衡。其生理效应主要通过激活MAPK/ERK和JAK-STAT信号通路，刺激肝脏生成胰岛素样生长因子1（IGF-1），进而促进骨骼线性生长、肌肉肥大及脂解作用。重组人生长激素（rhGH）作为替代疗法，已广泛用于儿童生长激素缺乏症（GHD）、特发性矮小（ISS）、小于胎龄儿（SGA）、普拉德-威利综合征（PWS）及特纳综合征（TS）等疾病。

儿童患者的不良事件谱

心血管系统

GH治疗可能引起心脏结构与功能改变。一项针对127名GHD或ISS儿童的2年前瞻性研究显示，GH治疗3个月后左心室壁厚度短暂增加，但2年内恢复基线水平，未发现心功能受损证据。然而，瑞典一项对3408名儿童长达14.9年的随访发现，女性、ISS患者及长期高剂量治疗者心血管事件风险显著升高（HR=2.08）。此外，先天性心脏病患儿（如房间隔缺损）在接受GH后可能出现高血压，需密切监测。

神经系统

颅内压升高是GH治疗的罕见但严重并发症。在囊性纤维化儿童中，1例因视乳头水肿疑似良性颅内高压中止治疗。头痛、近视及感觉异常亦有报道，可能与GH引起的体液潴留或神经压迫相关。一项日本研究提示，GH治疗或增加颅内肿瘤（如颅咽管瘤）风险，但多数研究认为关联性不明确。

肌肉骨骼系统

加速生长可导致关节痛、脊柱侧弯及股骨头骨骺滑脱（SCFE）。在普拉德-威利综合征患儿中，8例出现脊柱侧弯（7例为非严重事件）；另有关节痛和腕管综合征报告，多与剂量相关。长期治疗者需定期骨科评估，尤其是合并先天骨骼疾病（如软骨发育不全）的儿童。

代谢紊乱

GH的胰岛素拮抗作用可引发血糖升高。一项针对SGA儿童的研究显示，高剂量GH组（67 μg/kg/天）空腹胰岛素和糖化血红蛋白（HbA1c）显著上升，5例出现糖耐量异常。甲状腺功能异常（如TSH升高）亦常见，可能与GH干扰下丘脑-垂体-甲状腺轴有关。

肿瘤风险

现有证据表明，GH并非直接致癌物，但可能促进潜在肿瘤生长。法国SAGhE队列报道GH治疗者骨肿瘤和脑血管事件死亡率增加，但其他国际队列未重复该结果。高危人群（如既往肿瘤史、努南综合征）需谨慎评估获益风险比。

成人患者的安全性挑战

心血管与代谢影响

在GH缺乏的成人中，替代疗法可改善体成分（减少内脏脂肪、增加瘦体重），但可能暂时升高LDL-C和胰岛素抵抗。一项心衰患者研究显示，GH治疗组峰值耗氧量提升，但水肿和血糖波动发生率较高。肥胖合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者使用低剂量GH（0.2-0.3 mg/天）后，肝酶和CRP水平改善，但21%出现下肢水肿。

神经系统与肿瘤

GH治疗纤维肌痛伴低IGF-1水平患者时，腕管综合征（3.3%）和头痛（8.3%）较常见。长期随访数据未发现GH直接增加肿瘤发病率（SIR=0.92），但既往放疗者需警惕二次肿瘤。

结论与展望

rhGH疗法在改善生长结局和生活质量方面价值明确，但其安全性高度依赖个体化剂量、治疗时长及基础疾病特征。未来需聚焦长效制剂（如每周给药的somapacitan）的长期风险，并通过精准监测IGF-1水平、心血管指标及肿瘤标志物优化治疗策略。跨学科协作与患者教育是平衡疗效与安全的关键。