未被发现的皮肤病药物的不良反应：一项基于丹麦真实世界数据的无假设流行病学筛查研究

《Drug Safety》：Unsuspected Adverse Drug Reactions to Dermatologic Medications: An Epidemiological Hypothesis-Free Screening Study of Real-World Data in Denmark

　　本研究通过丹麦全国性健康登记数据系统筛查皮肤科药物潜在未知不良反应信号，采用序列对称分析（SSA）结合趋势调整序列比（SR）和病例交叉分析（CCO），发现异维A酸与皮质类固醇/出血治疗药物、硫唑嘌呤与骨改性药物、特比萘芬与降脂/叶酸药物、曲安奈德与心律失常存在关联，证实SSA方法在药物警戒中的有效性，支持常规真实世界数据筛查。

　　

摘要

背景

由于传统监测方法的局限性，许多皮肤病药物的不良反应（ADRs）可能未被充分识别。利用真实世界数据对这类不良反应进行系统性、无假设的筛查在皮肤病学领域尚未得到充分应用。

目的

本研究旨在利用丹麦全国健康登记数据，系统地筛查常用皮肤病药物中潜在的未知不良反应信号，并评估序列对称性分析（SSA）作为药物警戒中的流行病学筛查方法的有效性。该评估的重点是识别需要进一步专门研究的重点信号，而非对所有潜在关联进行详尽分析。

方法

本研究采用基于丹麦全国健康登记数据的系统性、无假设的筛查方法。研究对象为1996年至2022年间被开具皮肤病药物或相关免疫抑制剂的5,877,711名丹麦居民。数据分析范围为1995年至2024年。暴露指标为首次开具的皮肤病药物。主要结局指标是趋势调整后的序列比（SR），即罕见事件的发病率比估计值，附带95%置信区间（CI），针对暴露开始后±12个月内的药物-药物和药物-诊断组合。为了评估信号的方向性，对排名靠前的信号进行了补充病例交叉（CCO）分析，估算比值比（OR）并附带95%置信区间。

结果

通过对2250万份用药处方进行筛查，共发现了4010个药物-药物组合和22,234个药物-诊断组合。经过筛选和审查后，确定了几个潜在的未知不良反应信号并进行了优先级排序。临床专家对这些信号进行了手动审查和分类，以识别可能的新不良反应。显著的关联包括：异维A酸与全身性皮质类固醇（调整后的SR [95% CI] 分别为1.44 [1.35–1.53] 和 1.78 [1.61–1.98]）；痔疮治疗药物与异维A酸（1.58 [1.49–1.68] 和 1.83 [1.68–1.98]）；硫唑嘌呤与骨改型药物（1.42 [1.33–1.53] 和 1.57 [1.36–1.81]）；特比萘芬与降脂疗法（1.04 [1.01–1.08] 和 1.14 [1.07–1.20]）以及维生素B12/叶酸联合使用（1.20 [1.14–1.26] 和 1.12 [1.02–1.22]）；还有氯倍他索与心房颤动/扑动（1.11 [1.06–1.17] 和 1.07 [1.00–1.14]）。

结论

利用序列对称性分析（SSA）对全国范围内的真实世界数据进行系统性、无假设的筛查，可以有效识别皮肤病药物中潜在的未知不良反应。本研究中发现的具体信号可能具有临床意义，值得进一步开展针对性研究以确认其因果关系。这种方法支持将常规的真实世界数据筛查纳入传统药物警戒体系。