Retrosynformer：通过决策Transformer规划多步骤化学合成路线

　　本文提出RetroSynFormer，一种基于决策Transformer的多步逆合成规划方法。通过将逆合成分解为序列建模问题，该模型迭代预测反应步骤，结合奖励函数评估路线质量。实验表明，RetroSynFormer在PaRoutes测试集上成功率为92%，生成的路线平均与专利参考路线的树编辑距离（TED）仅为5.58，且与模板化方法AiZynthFinder互补，联合解决率超过97%。研究验证了决策Transformer在化学规划中的有效性，并展示了多模型协同的优势。

　　
有机合成作为分子设计的基础环节，长期面临高效路线规划与资源优化的挑战。传统逆合成方法依赖人工设计的模板和搜索算法，存在效率低、泛化能力弱等局限。近年来，深度学习技术为化学合成规划带来新思路，但现有模型多聚焦单步反应预测或固定搜索策略，难以捕捉多步路线中的全局关联性。本文提出基于决策Transformer（DT）的RetroSynFormer方法，通过序列建模框架实现多步逆合成规划，为解决化学合成中的复杂路径搜索问题提供了创新视角。

### 研究背景与问题提出
逆合成规划旨在通过系统分解目标化合物，找到由商业可用原料经已知反应路径构建的合成路线。传统方法如AiZynthFinder采用模板匹配与蒙特卡洛树搜索结合的策略，存在两大瓶颈：其一，单步模型难以捕捉多步反应间的动态关联，容易陷入局部最优；其二，搜索算法基于当前状态决策，缺乏对全局路线的预判能力。据文献统计，约40%的合成路线存在中间体冗余或反应顺序不合理问题，导致实际实验成本增加。

### 方法创新与实现路径
#### 1. 方法论突破
RetroSynFormer首次将决策Transformer引入化学逆合成领域。其核心创新在于将路线规划建模为序列生成问题，通过以下技术架构实现突破：
- **动态上下文建模**：利用Transformer的自注意力机制，在每一步决策中整合目标分子结构、已执行反应步骤、奖励信号等多维度上下文信息，有效捕捉长程依赖关系。
- **分层奖励机制**：设计复合奖励函数，包含三个核心要素（图4）：
* 建筑块识别（权重0.5）：优先选择可购买的起始材料
* 死端惩罚（-1.0）：终止无效分支
* 深度衰减（-0.1）：鼓励短路径规划
* 中间体状态监控（0.3）：避免重复中间体
通过超参数优化（Optuna）确定各分量的权重配比，最终实现92%的N1目标分子和89.9%的N5目标分子的成功解算率。

#### 2. 数据处理与特征工程
构建包含247,531条路线的标准数据集，通过三阶段预处理提升模型效率：
1. **模板频率筛选**：保留前3000个高频模板（占数据集76%的路线）
2. **结构标准化**：采用RDChiral工具将反应模板映射为原子级匹配的SMILES编码
3. **状态向量优化**：将分子指纹（1024位Morgan特征）按长度排序，保留前两个分子进行状态编码，同时维护未处理中间体的堆栈结构

这种处理方式使状态向量维度稳定在2048位，既保证计算效率又维持化学合理性。

#### 3. 模型架构与训练策略
基于GPT-2架构的决策Transformer包含三个核心组件（图1）：
- **状态编码器**：将分子对转换为联合特征向量
- **反应预测层**：输出反应模板的概率分布（1572维动作空间）
- **奖励计算器**：实时评估中间路线质量

训练采用三元组学习策略：
1. 正样本：目标专利路线
2. 负样本：随机生成的无效路线
3. 中间样本：模型自身生成的候选路线

通过对比生成对抗学习（CycleGAN式架构），模型在标准数据集上达到98.5%的路线多样性覆盖。

### 实验设计与结果分析
#### 1. 评估基准与测试集
构建三组对比数据集：
- **小型集（1000模板）**：验证模型在紧凑模板空间的表现
- **标准集（1572模板）**：核心测试集，包含4320个N1和3569个N5目标分子
- **大型集（6000模板）**：测试模型对稀疏模板的适应性

测试集包含N1（线性路线）和N5（复杂多分支路线）两类目标，确保覆盖不同难度场景。

#### 2. 关键性能指标对比
| 指标 | RetroSynFormer | AiZynthFinder | 参考专利路线 |
|---------------------|----------------|----------------|--------------|
| 成功率（N1） | 92.4% | 93.9% | - |
| 路线相似度（TED） | 5.58 | 7.08 | 3.32 |
| 平均反应步数 | 2.34 | 2.55 | 2.92 |
| 深度集评分（0-15） | 3.14 | 3.31 | 3.33 |

数据表明RetroSynFormer在路线简洁性和质量上表现更优，但Top-1准确率稍低（8.99% vs 11.5%）。特别值得注意的是，其平均路线长度比参考专利缩短20%，且与商业库存匹配度提升17%。

#### 3. 关键技术验证
- **搜索效率优化**：采用50束宽度搜索，成功解算率达92%，搜索时间较传统方法降低40%（图7）
- **奖励函数鲁棒性**：在8种变体奖励函数中，基础奖励函数仍保持最高成功率（92.4%），证明其泛化能力
- **模板冗余分析**：统计显示模型仅使用训练集的43%模板即可达到95%解算率，验证了"少数关键模板"假说

### 方法优势与局限
#### 创新价值体现
1. **全局路线预判**：通过序列建模机制，在每一步决策时考虑全路径上下文，有效避免局部最优
2. **动态资源分配**：利用堆栈结构管理未处理中间体，使多分支路线的扩展效率提升3倍
3. **可解释性增强**：通过注意力权重可视化，揭示模型更倾向使用具有明确文献支持的模板（如还原胺化、酰化反应等）

#### 现存挑战与改进方向
- **计算成本问题**：当前推理时间（68秒/目标）约为AiZynthFinder的2.5倍，需优化并行计算架构
- **长程依赖瓶颈**：超过5步的反应链预测准确率下降至78%，需引入记忆增强机制
- **模板覆盖盲区**：对超过6000个专利中特有的"非常规模板"识别率不足40%

### 工程应用与产业价值
1. **路线规划效率**：在AstraZeneca的流程测试中，平均减少实验设计周期由12周缩短至6周
2. **成本优化效果**：通过推荐更短路线（平均减少1.2步），单路线实验成本降低28%
3. **合规性保障**：生成的所有路线均通过ChEMBL数据库的合规性审查，错误率低于0.3%

### 结论与展望
RetroSynFormer的成功验证了序列建模在化学规划中的可行性，其与AiZynthFinder的互补性（联合解算率达97.8%）为多算法协同提供了新范式。未来研究方向包括：
1. 开发面向超长路线（>10步）的混合架构（Transformer+图神经网络）
2. 构建动态奖励函数库，集成实时市场数据与实验室库存
3. 探索多目标优化框架，同步优化路线长度、成本和质量指标

本研究为AI驱动的化学合成规划提供了重要技术路径，其模块化设计可扩展至药物发现全流程，预计可减少15-20%的合成路线探索时间，具有显著产业化应用价值。