探索未知的吲哚嗪化学领域：通过多米诺醛醇-乙烯醛醇反应构建5-酰基吲哚嗪

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Exploring the Uncharted Indolizine Chemical Space: Construction of 5-Acylindolizines via a Domino Aldol–Vinylogous Aldol Process

　　双醛缩合-烯醇式醛缩合级联反应合成5-酰基吲哚嗪并优化条件。通过胺类或醛作为反应物，成功引入烷基、芳基、烷氧基等官能团至C7位，并发现DMSO和DBU对产率影响显著。该策略首次实现吲哚嗪C7位多功能化构建，产率达81%

　　
该研究提出了一种创新的合成方法，通过双醛缩合-间位醛缩合连续反应构建吲哚嗪的吡啶环骨架，并成功实现了C5位羰基化及C7位多功能化修饰。研究团队开发了两种环化策略：一种是利用三乙基胺在DMSO溶剂中经氧化生成醛，与N-取代吡咯-2-羰醛发生[4+2]环化反应；另一种则是直接以不同醛类化合物为反应物，通过优化溶剂体系与碱的种类实现目标产物的选择性合成。这两种方法突破了传统合成路径对金属催化的依赖，并首次实现了吲哚嗪C7位引入烷基、芳基及醚基取代团的多样性修饰。

在反应条件优化方面，研究团队系统对比了多种碱（如DBU、NaOEt、K2CO3）与溶剂（DMSO、THF、CH3CN等）的协同效应。实验表明，DBU作为碱时在DMSO介质中反应温度150°C、处理时间4.5小时可获得最高产率81%。值得注意的是，溶剂极性与空间位阻对反应路径有显著影响：当DMSO体积减少至0.5mL时，产率仍保持71%；若改用THF或乙醇等极性较低的溶剂，产率普遍下降至40%-56%。此外，三乙基胺与三异丙基胺的对比实验显示，后者能引入额外的甲基基团到C7位，但反应效率有所降低。

该方法的合成谱系涵盖多种功能基团：在C5位可成功引入羰基、酯基等活性基团；C7位则可精准修饰烷基（如丙基、丁基）、芳基（苯甲酰基、萘甲酰基）及醚基（苯氧基、甲氧基）。特别值得关注的是，当使用2-(苯甲氧基)乙醛作为反应物时，虽产率较低（约30%），但成功实现了C7位苯氧基的引入，这为构建复杂取代基吲哚嗪提供了新思路。通过X射线晶体衍射证实，产物3z的分子构型符合理论预测，其C7位甲基链与C5位羰基形成稳定的共平面构象，解释了高选择性的合成机制。

在放大实验中，研究团队以500mg的1a为起始原料，通过优化反应参数（如碱用量、溶剂配比、温度梯度）实现了3u的规模化制备，产率达95%。这一突破性进展表明，该合成体系具备良好的放大潜力。此外，通过引入TEMPO自由基抑制剂，证实了反应过程中可能存在的自由基副路径，这为后续机理研究提供了关键线索。

该研究在合成化学领域具有双重突破意义：首先，开发了无需金属催化剂的连续醛缩合策略，解决了传统方法中金属残留的难题；其次，通过调控反应参数实现了对吲哚嗪骨架的精准功能化，特别是C7位的多样性修饰填补了文献空白。这些创新成果为药物研发中的吲哚嗪骨架修饰提供了高效工具，例如通过Vilsmeier-Haack反应在3v分子上引入苯甲酰基，或利用酯交换反应对3ab的羟基进行衍生化改造。

研究还拓展了该方法的应用场景，成功合成了具有手性中心的吲哚嗪衍生物（如3x），并通过 intermediates分析揭示了反应中间体的转化路径。在合成7-苯基取代物时，发现当使用过量3.0equiv的DBU时，副产物增多但目标产物仍保持70%以上的产率，这为工业级合成提供了优化空间。特别在处理含杂环官能团的吲哚嗪前体（如3m、3n）时，体系展现出优异的耐受性，表明该合成策略适用于复杂分子的构建。

未来研究可进一步探索该方法在合成其他杂环化合物（如吲哚酮、异喹啉）中的应用潜力，以及如何通过模块化设计实现高通量合成。此外，深入机理研究将有助于揭示双醛缩合的协同机制，可能为开发新型有机合成方法提供理论支撑。该成果已成功应用于多个候选药物的中间体制备，显示出在药物化学中的实际应用价值。