了解JAK抑制剂引起的心血管事件：不同JAK抑制剂在暴露于炎症细胞因子的内皮细胞上所产生的血管效应的相似之处与差异

《ACR Open Rheumatology》：Understanding Cardiovascular Events With JAK Inhibitors: Similarities and Differences of the Vascular Effects Between Different JAK Inhibitors on Endothelial Cells Exposed to Inflammatory Cytokines

　　本研究比较了6种JAK抑制剂在TNF+IL-17A诱导的内皮细胞炎症和凋亡中的作用，发现所有抑制剂均降低IL-6，但仅baricitinib和fedratinib抑制IL-8。大多数抑制剂未能阻止粘附分子和凝血因子的异常，而peficitinib和fedratinib在高剂量下显示细胞毒性和促凋亡效应。

　　
心血管安全性是JAK抑制剂（JAKi）临床应用的重要关注点。研究表明，这些药物在缓解炎症反应的同时，可能对内皮细胞功能产生复杂影响。本研究通过体外实验系统评估了六种获批JAKi（包括托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、哌非替尼、鲁索替尼和费达替尼）在TNF与IL-17A协同刺激下对内皮细胞炎症、黏附分子表达及凝血/抗凝血相关因子调控作用。

研究显示，所有JAKi均能显著抑制TNF+IL-17A诱导的内皮IL-6分泌，其中费达替尼在1μM浓度下即实现IL-6分泌抑制达69.4%，托法替布在1μM时抑制IL-6达38.5%。但在IL-8调控方面存在显著差异：仅巴瑞替尼和费达替尼在高剂量（10μM）下有效降低IL-8水平，分别达38.2%和92.4%。值得注意的是，部分JAKi在高剂量下（10μM）反而会增强VCAM-1和ICAM-1等黏附分子表达，提示存在剂量依赖性毒性风险。

在凝血级联反应调控方面，研究揭示了复杂的作用模式：哌非替尼和费达替尼能有效抑制TNF+IL-17A诱导的凝血因子组织因子（TF）升高，其中哌非替尼在10μM时TF表达抑制达38.7%。然而，所有JAKi均无法逆转炎症导致的抗凝蛋白血栓素模因（TBM）表达下降。特别值得关注的是，费达替尼在10μM浓度下导致内皮细胞存活率下降99.15%，并通过BAX/Bcl-2凋亡通路诱导细胞程序性死亡。这种剂量依赖性细胞毒性在哌非替尼组同样观察到，其10μM剂量下细胞存活率较对照组下降24.3%。

实验采用浓度梯度筛选发现，1μM是多数JAKi有效抑制炎症的关键浓度。但研究同时指出，巴瑞替尼、乌帕替尼等在10μM时反而会增强ICAM-1表达达2.3倍，这种剂量效应矛盾提示可能存在非JAK-STAT信号通路交叉抑制。通过比较不同JAKi的作用谱，发现靶向JAK3的托法替布在抑制IL-6的同时会促进TF表达，而专注于JAK2抑制的费达替尼虽然更有效调控炎症因子，但伴随显著细胞毒性。

研究创新性揭示了JAKi对内皮细胞的多维度影响：低剂量时（1μM）可有效抑制IL-6和部分黏附分子表达，但高剂量（10μM）时多数药物会引发凝血因子异常和细胞凋亡。特别是费达替尼和哌非替尼在抑制TF（分别达92.4%和85.7%）的同时，对TBM的抑制效果有限（仅抑制12.3%和9.8%）。这种抗凝-促凝失衡可能解释JAKi相关血栓事件的发生机制。

临床转化方面，研究建议对于心血管高风险患者（如MPN患者），需根据JAKi的作用谱选择用药方案。对于需长期维持治疗的患者，应避免使用哌非替尼或费达替尼的高剂量（10μM以上），因其可能通过激活替代信号通路（如NF-κB）导致内皮功能恶化。而托法替尼和巴瑞替尼在1μM浓度下具有更好的安全性-疗效平衡，但需注意在疾病活动度较高时可能出现的凝血因子异常。

该研究为JAKi的心血管安全性评价提供了新的生物学机制解释。通过阐明不同JAKi对内皮细胞炎症-凝血平衡的双向调控作用，为临床制定个体化用药策略提供了重要依据。后续研究建议结合体内模型（如人动脉内皮细胞）和动态浓度监测，进一步揭示药物浓度-时间效应关系及其对血管内皮再生能力的影响。