机械模型、数据驱动模型和混合模型：在替代药物溶解建模中的关键比较

《International Journal of Pharmaceutics》：Mechanistic, data-driven, and hybrid models: A critical comparison in surrogate drug dissolution modeling

　　本研究首次通过代理体外溶解模型对比知识驱动、数据驱动与混合建模方法，提出一种串联型混合模型（ANN-PBM），结合神经网络与人口平衡模型预测阿司匹林片剂溶出行为。结果显示混合模型验证集RMSE为8.90%，优于单独PBM（12.08%）和ANN（5.49%），同时具有更好的可解释性。所有模型均能准确预测即时释放特性，但混合模型在缓释预测中表现更优，验证了混合建模在制药4.0和QbD框架下的应用潜力。

　　
在制药工业中，数学建模已成为支撑质量源于设计（QbD）框架的重要工具。本研究首次系统性地比较了基于知识的建模、数据驱动的建模以及混合建模这三种方法在阿司匹林片剂体外溶出预测中的应用效果，并提出了融合人工神经网络（ANN）与群体平衡模型（PBM）的创新性串联式混合模型。研究团队通过设计实验方案，考察了不同压缩力、崩解剂含量和API颗粒尺寸分布对溶出特性的影响，最终发现混合模型在预测精度和可解释性方面均展现出显著优势。

研究背景显示，体外溶出测试作为药物开发的核心环节，存在耗时费力、破坏性强的固有缺陷。随着实时溶出测试（RTRT）在QbD框架中的重要性日益凸显，建立高效可靠的预测模型成为行业亟待解决的难题。当前建模方法主要分为两大阵营：纯机理模型（如PBM、DEM、CFD）虽具有理论优势但计算复杂；纯数据驱动模型（如ANN）虽预测精准但缺乏可解释性。这种技术分野导致实际应用中存在模型选择困难、预测可靠性存疑等问题。

本研究创新性地构建了串联式混合模型架构。该模型将ANN模块嵌入PBM框架，具体实现方式为：ANN负责处理复杂非线性关系，通过特征学习提取颗粒尺寸分布的关键参数（如平均粒径、体积分数等），再作为PBM的输入变量。这种设计既保留了机理模型的可解释性，又利用机器学习提升预测效率。实验验证表明，混合模型在即时释放预测中表现优异（训练集RMSE 6.22%，验证集8.90%），且在缓释特性描述方面显著优于单独的PBM模型（RMSE降低至前者的2/3）。

在模型比较方面，研究揭示了不同建模方法的特点与适用场景。数据驱动的ANN模型虽取得最高预测精度（训练集2.14%，验证集5.49%），但其黑箱特性导致机理可解释性不足。纯PBM模型虽然理论上完整，但实际预测误差高达9.20%-12.08%，这主要源于传统PBM对侵蚀动力学的简化假设（线性侵蚀率）以及未充分考虑颗粒表面特性等微观因素。混合模型通过ANN对侵蚀过程的非线性建模，成功解决了PBM的参数敏感性难题，同时保留了机理模型的基本理论框架。

研究特别强调了可解释性建模的重要性。通过开发基于特征重要性分析的可解释性ANN，团队揭示了API颗粒尺寸分布、崩解剂浓度和压缩力三个关键参数对溶出特性的影响权重。实验数据显示，颗粒体积分布系数（CV）对溶出速率的影响最为显著（贡献度达37%），其次是崩解剂浓度（28%）和压缩力（19%）。这种定量解析机制为工艺优化提供了明确方向。

在工业应用层面，研究验证了混合模型在实时质量控制中的可行性。通过设计多因素正交实验，覆盖压缩力（50-200kN）、崩解剂含量（0-5%）、API颗粒粒径（50-100μm）等关键参数，建立的混合模型成功实现了溶出曲线的实时预测。测试表明，当压缩力波动±10%时，模型预测误差仍控制在±3%以内，这为建立动态控制体系奠定了基础。

当前研究仍存在可拓展空间。首先，混合模型架构尚未标准化，不同研究在ANN与PBM的耦合方式上存在差异。其次，现有模型对颗粒表面特性（如孔隙率、结晶形态）的量化处理仍不完善。未来研究可考虑引入高光谱成像技术获取颗粒表面化学信息，并探索多尺度建模策略，例如将微观颗粒行为（PBM）与宏观溶出容器流场（CFD）进行耦合分析。

本研究对制药行业建模实践具有三重启示：其一，混合建模不应局限于简单组合，而需深入机理与数据驱动的关系重构；其二，可解释性建模是突破AI技术监管壁垒的关键路径；其三，建立标准化的模型验证框架对于不同建模方法的应用推广至关重要。这些发现为制药企业推进数字化工厂建设提供了理论支撑和技术路线参考。