通过聚合物及混合脂质-聚合物颗粒将木兰醇高效递送至人体巨噬细胞

《Materials Today Chemistry》：Efficient delivery of magnolol via polymer and hybrid lipid-polymer particles to human macrophages

　　抗炎药物Magnolol通过新型脂质-聚合物杂交纳米颗粒靶向巨噬细胞的研究，提出了一种基于混合纳米颗粒的递送系统，通过优化脂质外壳和表面配体，显著提高了药物在M2型巨噬细胞中的摄取效率和促炎介质SPMs的生成能力，为慢性炎症治疗提供了新策略。

　　
随着纳米技术在靶向递送领域的发展，如何高效将药物递送至特定免疫细胞成为研究热点。本研究聚焦于一种新型混合脂质-聚合物纳米颗粒（HNPs）系统，旨在通过优化载体结构提升抗炎药物 magnolol 的递送效率。该体系以 PLGA 为核心，通过表面修饰不同靶向基团（RGD、MAN、COOH）实现巨噬细胞的精准识别与摄取。

研究首先构建了三种功能化 HNPs（HNP-RGD、HNP-MAN、HNP-COOH）及三种传统 PLGA 基纳米颗粒（PLGA-COOH、PLGA-RGD、PLGA-PEG）。通过动态光散射（DLS）和电泳光散射（ELS）分析发现，所有纳米颗粒的粒径分布在300-500 nm范围内，且 polydispersity index（PDI）均小于0.15，表明体系具有高度均一性。值得注意的是，HNPs 在粒径分布和表面电荷特性上与传统 PLGA 基颗粒无明显差异，但显著优于纯聚合物颗粒的细胞摄取效率。

在药物包封方面，UV-Vis 测定显示所有载体的药物包封率（EE）达73%-85%，药物负载量（LC）在3.65%-4.25%之间。DSC 分析揭示 HNPs 中的 magnolol 均以无定形态存在，这可能是其快速释放的关键因素。特别需要指出的是，尽管 HNP-COOH 在热力学性质上与传统 PLGA 粒子相似，但其通过表面羧基的静电作用仍展现出更优的细胞摄取性能。

细胞摄取动力学研究显示，HNPs 在巨噬细胞内的摄取速度显著高于传统 PLGA 粒子。通过荧光标记的 Nile Red 染料和共聚焦显微镜观察到，HNP-MAN 在2分钟内即可完成细胞膜包裹，而 PLGA-COOH 需要至少15分钟才能达到同等摄取水平。这种差异源于混合纳米颗粒独特的脂质包膜结构，其表面磷脂分子与细胞膜脂质存在相似相容性，促进纳米颗粒的快速融合内吞。流式细胞术数据显示，HNPs 的荧光强度在15分钟内达到峰值（约5.8×10^4 fluorescence units/cell），而 PLGA 粒子仅达到2.1×10^4，差异在统计学上具有显著意义（p<0.001）。

在药效验证方面，UPLC-MS/MS 分析证实，所有 HNPs 和 PLGA 粒子均能显著促进 M2-MDMs 产生 specialized pro-resolving mediators（SPMs）。其中，HNP-MAN 在3小时后诱导的 15-LOX 产物生成量较纯药物提高约3.2倍，而 PLGA 基颗粒仅提升1.8倍。这种差异可能源于 HNPs 的脂质包膜能够更有效地抑制 magnolol 的水解代谢，延长药物作用时间。

研究特别强调了混合纳米颗粒的三个技术优势：首先，脂质包膜（约30 nm）与聚合物核心（PLGA，50-80 nm）形成分级结构，既保持聚合物颗粒的稳定性，又增强脂质介导的膜融合能力。其次，表面修饰的靶向基团（RGD、MAN、COOH）在提升摄取效率的同时，通过分子间作用力形成微环境调控，促进 15-LOX 的活性表达。最后，混合体系克服了传统脂质纳米颗粒易氧化和聚合物颗粒释放缓释的矛盾，在保证药物安全性的前提下实现快速递送。

临床转化方面，研究团队通过预实验证实 HNPs 在体内循环半衰期（t1/2）较传统纳米载体延长约2.3倍，同时通过磁共振成像（MRI）观察到其在炎症小鼠模型中的靶向富集特性。这种性能提升主要得益于：1）PEG-DSPE 脂质包膜的双亲性结构，既降低表面疏水性又增强膜融合效率；2）表面修饰的靶向配体与巨噬细胞表面 MR/Integrin 受体形成特异性结合，介导 caveolae 内吞通路；3）无定形态药物包封技术（通过 DSC 热分析验证）实现药物缓释，避免游离药物（30 μM 浓度）的细胞毒性。

但研究也指出了潜在问题：首先，MNPs 在体内可能因表面负电荷（-22~-40 mV）与免疫复合物形成竞争，需通过表面功能化（如静电修饰）优化；其次，不同供体巨噬细胞的摄取差异（±15%）提示个性化给药的必要性；再者，长期体内安全性（如巨噬细胞活化过度引发炎症反弹）仍需进一步验证。

未来研究建议从三个方向深化：1）开发多靶向修饰系统（如RGD-MAN双功能化），利用巨噬细胞表面异源受体协同作用；2）构建可降解混合颗粒（PLGA:DL-lactic-co-glycolide=1:1），实现药物精准控释；3）结合人工智能优化工艺参数，通过机器学习预测不同修饰比例对摄取效率的影响。这些改进将有助于推动混合纳米颗粒系统在类风湿性关节炎、胰腺炎等慢性炎症疾病中的临床应用。

该研究为解决天然药物递送难题提供了新思路。 magnolol 作为传统中药 magnolia 的活性成分，其生物利用度仅4%，且30 μM 浓度下存在细胞毒性。通过 HNPs 系统的优化，不仅将包封率提升至4.25%，更实现了药物在巨噬细胞内的定向释放，这种"靶向递送-快速释放-精准作用"的三重机制，为开发新型抗炎疗法奠定了理论基础。研究数据表明，在炎症恢复期（3小时作用时间），HNPs 系统可使 SPMs 生成量提升2.3-3.8倍，显著优于传统制剂。