p-tau Ser356在阿尔茨海默病病理中的关键作用及WZ4003靶向干预新证据

《Acta Neuropathologica》：Confirmation of p-tau Ser356’s association with Alzheimer’s disease pathology and lowering in response to WZ4003 treatment in brain slice cultures. Reply to: “Phospho-tau Ser356 is mostly confined to pre-NFT neurons in Alzheimer’s pathology”

　　本刊推荐：针对p-tau Ser356抗体特异性争议，研究团队采用高特异性抗体ab92682重复验证阿尔茨海默病（AD）病理关联性。证实该磷酸化位点随Braak分期升高（**p<0.001），在神经原纤维缠结（NFT）、突触前终末及星形胶质细胞中均有分布，且可被NUAK1/2抑制剂WZ4003显著降低（p<0.05）。该研究为tau病理调控机制提供了关键实验依据，推动AD生物标志物与靶向治疗研发。

　　

在阿尔茨海默病研究领域，tau蛋白的异常磷酸化一直是科学家们关注的焦点。这种大脑中的蛋白质一旦过度磷酸化，就会形成神经原纤维缠结，破坏神经元的结构和功能，最终导致认知能力下降。近年来，越来越多的研究表明，tau蛋白在不同位点的磷酸化可能具有截然不同的生物学意义，有些甚至可能起到保护作用而非破坏作用。

在众多磷酸化位点中，丝氨酸356位点（p-tau Ser³⁵⁶）引起了研究人员的特别兴趣。2024年，泰勒等人发表在《Acta Neuropathologica》上的研究首次系统报道了这一位点与阿尔茨海默病病理的关联性。然而科学界很快出现了不同声音——2025年，Le团队和Islam团队分别发表研究指出，此前使用的p-tau Ser³⁵⁶抗体可能存在交叉反应性问题，并且该磷酸化位点主要出现在前神经原纤维缠结阶段，而非成熟缠结中。

这一争议不仅关乎技术细节，更触及了对阿尔茨海默病发病机制的根本理解。如果p-tau Ser³⁵⁶确实如质疑者所言只出现在疾病早期，那么它可能成为早期诊断的标志物；而如果它确实存在于成熟缠结中，则可能成为治疗干预的靶点。面对这一科学争议，泰勒团队没有回避，而是选择了最直接的回应方式——重复实验。

研究人员采用了四项关键实验技术：蛋白质印迹（Western blot）分析人脑颞叶皮层样本，免疫组织化学染色观察蛋白分布，阵列断层扫描技术进行高分辨率共定位分析，以及小鼠脑器官型切片培养（MOBSC）模型进行药物干预验证。所有实验均使用Le团队推荐的髙特异性单克隆抗体（ab92682）重新进行。

蛋白质印迹分析结果显示，p-tau Ser³⁵⁶水平随着Braak分期的升高而显著增加。与Braak 0-I期对照组相比，Braak III-IV期和Braak VI期（阿尔茨海默病）患者脑组织中的p-tau Ser³⁵⁶水平分别提高了3.82倍和5.91倍，统计学分析显示这一增长具有极显著意义（F(2,24)=18.00，p<0.001）。这一发现与团队2024年使用较低特异性抗体获得的结果完全一致，证实了p-tau Ser³⁵⁶与阿尔茨海默病病理进展的密切关联。

在组织分布特征方面，虽然新抗体显示的染色模式更为颗粒状，但研究人员仍然观察到了p-tau Ser³⁵⁶与甲氧基-XO4阳性缠结的共定位现象。这一发现直接回应了Le团队的质疑，后者认为p-tau Ser³⁵⁶主要局限于前神经原纤维缠结神经元。泰勒团队承认他们也观察到了前缠结结构中的p-tau Ser³⁵⁶信号，但同时强调成熟缠结中确实存在这一磷酸化修饰，只是信号强度可能较弱，这或许解释了不同团队之间的观察差异。

更为重要的是，通过高分辨率阵列断层扫描技术，研究人员证实p-tau Ser³⁵⁶不仅存在于神经元内，还出现在突触前终末（与突触素共定位）和星形胶质细胞过程（与GFAP共定位）中。这一发现扩展了对tau病理传播机制的理解，提示p-tau Ser³⁵⁶可能通过突触连接和胶质细胞在脑内扩散。

在治疗干预方面，研究人员使用NUAK1/2抑制剂WZ4003处理野生型小鼠脑切片培养模型，发现连续两周给药可显著降低p-tau Ser³⁵⁶水平。无论是以亲环蛋白B还是总tau蛋白为内参，WZ4003处理组的p-tau Ser³⁵⁶水平均显著低于DMSO对照组（分别降低2.73倍和2.55倍，p<0.05）。这一结果不仅验证了团队前期的研究发现，更提示了靶向调控这一磷酸化位点的治疗潜力。

综合所有实验结果，泰勒团队得出结论：即使使用更高特异性的抗体，他们2024年报道的核心发现依然成立。p-tau Ser³⁵⁶确实与阿尔茨海默病病理严重程度相关，存在于多种细胞结构中，并且可被NUAK1/2抑制剂调控。这一结论不仅捍卫了原研究的科学性，更为阿尔茨海默病的生物标志物开发和靶向治疗策略提供了坚实依据。

研究人员在讨论中强调，关于p-tau Ser³⁵⁶在tau聚集过程中的具体作用仍存在争议。有些研究表明这一磷酸化抑制了tau纤维的形成和播种能力，而另一些研究则显示抑制NUAK1激酶（p-tau Ser³⁵⁶的上游调控因子）可减轻tau病理。这种看似矛盾的结果可能反映了tau磷酸化的复杂生物学功能——在某些情况下是病理过程的一部分，在另一些情况下则是细胞的适应性反应。

随着阿尔茨海默病早期诊断技术的发展，特别是脑脊液和血液中特异性p-tau标志物的检测方法日益成熟，对p-tau Ser³⁵⁶等特定磷酸化位点的深入研究将具有重要的临床意义。泰勒团队的工作为这一领域提供了可靠的方法学基础和实验证据，促进了科学争议的理性解决，推动了领域内的共识形成。

这项研究也展示了现代科学研究中开放、透明的学术交流模式。面对质疑，研究人员不是固守己见，而是通过重复实验、验证数据来回应问题。这种以证据为基础的科学对话，正是推动学科发展的核心动力。正如作者在文末所言：“死后组织相关性研究只能带我们走这么远”，未来需要在疾病模型中实时观察和调控tau聚集过程，并结合活体生物标志物监测，才能最终揭示p-tau Ser³⁵⁶在阿尔茨海默病中的确切作用及其临床转化价值。