奥雷巴替尼联合维奈克拉桥接allo-HSCT改善难治/复发及MRD阳性Ph+ALL患者预后的临床研究

《Annals of Hematology》：Targeting relapsed/refractory and MRD?+?Ph?+?ALL: olverembatinib-venetoclax bridging enhances allo-HSCT outcome?

　　本研究针对难治/复发（R/R）及微小残留病（MRD）阳性Philadelphia染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）患者预后差的临床难题，探讨了奥雷巴替尼（olverembatinib）联合维奈克拉（venetoclax）方案作为异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）前桥接治疗的疗效与安全性。研究结果显示，该方案使100%患者达到血液学完全缓解，70.6%达到完全分子学缓解（CMR），移植后2年总生存率（OS）达88.2%，无复发生存率（RFS）达79.4%。该方案为高危Ph+ALL患者实现深度分子缓解及成功桥接移植提供了新的有效策略。

　　

在血液肿瘤的治疗领域，Philadelphia染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph⁺ALL）一直是一个棘手的挑战。尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）技术的优化显著改善了部分患者的预后，但对于那些对TKIs耐药、疾病复发（R/R）或治疗后仍存在微小残留病（MRD）的患者来说，前景依然黯淡。移植后的复发是导致治疗失败和生存率低下的主要原因。既往研究表明，第二代、第三代TKIs单药治疗在此类高危患者中的疗效有限，这凸显了在移植前寻求新的治疗策略以实现深度分子缓解的迫切性。

奥雷巴替尼是一种新型的第三代TKI，已在中国大陆获批上市，尤其对携带T315I突变的慢性髓性白血病（CML）显示出强大活性。与此同时，越来越多的证据表明，TKIs与B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）抑制剂维奈克拉之间存在协同抗白血病作用。已有报道显示，泊那替尼（ponatinib）、维奈克拉和地塞米松的三联方案在复发Ph⁺ALL中能提高缓解率。然而，关于奥雷巴替尼联合维奈克拉方案在Ph⁺ALL，特别是作为移植前桥接治疗的研究数据仍然缺乏。为此，研究人员开展了一项临床研究，旨在评估奥雷巴替尼-维奈克拉方案在成人R/R或MRD持续阳性Ph⁺ALL患者中的疗效和安全性，并探讨其成功桥接allo-HSCT的潜力。相关成果发表于《Annals of Hematology》杂志。

本研究是一项单中心病例系列研究，纳入2022年2月至2023年1月期间收治的17例Ph⁺ALL患者，其中2例为血液学复发（R/R），15例为MRD持续阳性。研究评估了奥雷巴替尼（40 mg，隔日一次）联合维奈克拉（剂量递增：第1天100 mg，第2天200 mg，第3-28天400 mg）、泼尼松和长春新碱方案的疗效与安全性。主要观察指标包括完全分子学缓解（CMR）率、桥接移植成功率以及移植后的长期生存结局（总生存期OS和无复发生存期RFS）。安全性评估依据常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版。BCR-ABL1激酶区突变分析采用Sanger测序法。生存分析采用Kaplan-Meier法。

患者基线特征与治疗反应

入组17例患者的中位年龄为40岁，4例患者携带T315I突变。所有患者均曾接受过TKI治疗且疗效不佳。经过中位2个周期的奥雷巴替尼-维奈克拉联合治疗后，所有患者（100%）均达到血液学完全缓解。更重要的是，70.6%（12/17）的患者达到了CMR。其中，2例血液学复发患者均达CMR；15例MRD阳性患者中，10例达CMR。特别值得注意的是，所有4例携带T315I突变的患者均在移植前获得了CMR。

桥接移植与移植后结局

15例患者成功桥接至allo-HSCT，以单倍体相合移植为主。所有患者均成功实现造血重建。中位随访856天后，全组患者的2年OS率为88.2±7.8%，2年RFS率为79.4±10.9%。在接受移植的15例患者中，2年OS率为86.7±8.8%，2年RFS率为77±12%。移植后，有2例患者发生分子学复发，其中1例经奥雷巴替尼和维奈克拉抢先治疗后再次获得持续CMR。

安全性分析

奥雷巴替尼-维奈克拉方案耐受性良好。最常见的不良事件为1-2级中性粒细胞减少和血小板减少。未观察到心血管事件、严重感染、蛋白尿、肌酸激酶（CK）升高、皮疹、高血压等严重不良事件。没有患者因药物不耐受而中止治疗。移植后接受奥雷巴替尼维持治疗的患者中，部分因血细胞减少进行了剂量调整，但整体安全性可控。

本研究结果表明，对于高危的R/R或MRD持续阳性Ph⁺ALL患者，采用奥雷巴替尼联合维奈克拉的方案作为移植前的桥接治疗，能够诱导高比例的深度分子学缓解，且安全性良好。该策略成功地为患者后续接受allo-HSCT创造了有利条件，并最终转化为令人鼓舞的长期生存获益。尤其值得关注的是，该方案对T315I突变患者显示出卓越的疗效，为解决这一临床难点提供了新的希望。尽管本研究样本量有限，但其结果强有力地支持了奥雷巴替尼-维奈克拉联合方案在此类患者中的临床应用价值。未来需要更大规模的临床研究进一步验证这些发现，并探索该方案作为前线诱导或巩固治疗的潜力，以期更早地为患者带来获益，减少化疗周期，降低治疗相关毒性。