综述：靶向脊髓损伤神经环路重建与整合的仿生治疗进展

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Advances in Bionic Therapies for Targeting Neural Circuit Reconstruction and Integration for Spinal Cord Injury

　　本综述系统探讨了脊髓损伤（SCI）的病理机制与治疗策略创新，重点聚焦于结合生物材料与神经接口技术的仿生疗法。文章详细解析了结构性修复（如细胞/外泌体负载支架、脊髓类器官）与功能性替代（如脑机接口（BMI）、硬膜外电刺激（EES））两大方向，强调通过神经环路重建或旁路信号传递恢复运动与自主神经功能。文中指出，跨物种神经解剖差异、微环境调控及闭环系统优化是当前临床转化的关键挑战，为多学科交叉的精准治疗提供新视野。

　　

脊髓损伤的临床挑战与病理基础

脊髓损伤（SCI）是一种可导致运动、感觉及自主神经功能严重缺损甚至瘫痪的高致残性创伤。其病理机制包括原发性损伤（机械性压迫、血管撕裂）和继发性损伤（炎症反应、氧化应激、胶质瘢痕形成等级联反应）。

关键病理改变为神经元死亡和轴突损伤，直接破坏神经冲动传导。临床综合征如中央脊髓综合征（CSS）、前脊髓综合征（ACS）等表现各异，均与特定神经束损伤相关。

人鼠神经解剖差异的研究启示

在治疗策略开发中，需重视啮齿类与人类脊髓神经束分布的差异。例如，人类皮质脊髓束（CST）主要位于侧索，而大鼠则集中于背索腹侧；薄束核与楔束核的分布范围也存在显著区别。

这一解剖差异直接影响动物实验中运动功能恢复（如CST再生）的评价标准，提示临床前研究需谨慎解读数据。

结构性重建的仿生策略

细胞仿生治疗

通过模拟脊髓细胞外基质（ECM），生物材料支架与干细胞（如神经干细胞NSCs、诱导多能干细胞iPSCs）结合可促进神经分化与轴突再生。例如，线性有序胶原聚集体（LOCAS）支架负载NSCs能显著提升大鼠运动功能；双网络多孔胶原纤维支架可引导移植NSCs的定向排列与神经元分化。优化支架成分（如添加导电聚合物）能进一步增强神经突生长和微环境调控。

细胞衍生物仿生治疗

外泌体等细胞衍生物避免了活细胞移植的免疫风险，且具备免疫调节与促血管生成能力。负载CD271⁺CD56⁺骨髓间充质干细胞外泌体的水凝胶可通过miR-431-3p/RGMA轴促进轴突再生；皮质神经元来源外泌体结合去细胞ECM凝胶可激活内源性NSCs。智能响应材料（如温敏或MMP响应水凝胶）能实现时空控释，提升靶向性。

分子仿生治疗

神经营养因子（如BDNF、NT-3）与抑制因子中和策略（如靶向CSPGs、Nogo受体）是分子疗法的核心。 coaxial电纺纤维膜通过壳层释放甲磺酸奈莫司他、核心释放NT-3，协同促进神经元分化；功能化自组装肽水凝胶扰动CSPG可增强轴突再生与突触整合。

脊髓类器官仿生治疗

脊髓类器官能模拟脊髓结构与细胞多样性，结合通道图案化胶原-Matrigel支架可引导移植后轴突定向生长。人iPSC来源类器官封装于GelMA水凝胶中显示出增强的神经整合与抗炎效应。然而，血管化缺失与神经元成熟度不足仍是当前瓶颈。

功能性整合的仿生技术

脑机接口（BMI）技术

BMI通过记录运动皮层信号（EEG/ECoG），解码后控制外部设备（如机械臂、轮椅），为瘫痪患者提供替代性运动输出。

长期ECoG记录在SCI患者中表现出良好的信号稳定性，但解码算法的通用性与设备长期可靠性仍需优化。

脑-机-脊接口（BMSIs）技术

BMSIs将脑信号与脊髓硬膜外电刺激器连接，直接激活损伤段以下的运动神经元，恢复下肢自主运动。

在灵长类及人体试验中，无线闭环系统已实现任务依赖性运动神经元调控，同时可能促进神经可塑性。

脑-机-肌接口（BMMIs）技术

BMMIs将脑信号解码后直接驱动功能性电刺激（FES）设备，引发靶肌肉收缩。双电刺激系统（硬膜外电刺激+肌肉刺激）可模拟脊髓感觉运动环路的前馈与反馈控制，促进小鼠完全性SCI后运动神经元基因表达与兴奋性。

仿生硬膜外电刺激（EES）

针对SCI后自主神经功能障碍（如低血压），仿生EES通过闭环调控交感神经回路恢复血流动力学稳定。最新可植入系统显示可减少药物干预需求，提升患者生活质量。

展望：交叉融合推动临床转化

仿生治疗的核心在于结合生物工程与神经科学，通过结构性重建（“修复通路”）与功能性替代（“构建旁路”）双轨并进。未来需突破材料生物相容性、信号解码精度、闭环系统自适应等关键技术瓶颈，同时重视跨物种差异验证与个体化治疗策略设计。多模态疗法的协同整合——例如将智能生物材料与自适应神经接口结合——有望为完全性脊髓损伤患者带来突破性康复希望。