肠内生态免疫营养对胃肠道恶性肿瘤化疗患者免疫应答、营养状态及治疗耐受性的影响研究

《Supportive Care in Cancer》：Impact of enteral Ecoimmunonutrition on immunological response, nutritional status and tolerance to treatment in gastrointestinal malignancy patients receiving chemotherapy

　　本研究针对胃肠道恶性肿瘤患者化疗期间普遍存在的营养不良、免疫抑制及生活质量下降等问题，开展了一项随机对照试验，探讨肠内免疫营养（EIN）的干预效果。结果显示，EIN可显著改善患者血清白蛋白水平、CD4+/CD8+T细胞比值，降低促炎细胞因子（如IL-1、IL-6），提升抗炎因子IL-10，并有效缓解化疗相关疲劳和生活质量下降。其意义在于为化疗患者的营养支持及免疫调节提供了新策略，具有重要临床转化价值。

　　

胃肠道恶性肿瘤是全球癌症相关死亡的主要原因之一，尤其许多患者在确诊时已处于晚期，无法进行手术，化疗成为主要治疗手段。然而，化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也带来了一系列严峻挑战：高达80%的患者会出现营养不良，免疫系统功能受损，生活质量显著下降。这些副作用不仅影响治疗效果，还可能增加并发症风险和死亡率。因此，如何在化疗期间有效维持患者的营养状况、调节免疫功能、减轻治疗相关毒性，成为改善临床结局的关键突破口。

在此背景下，肠内免疫营养（Enteral Immunonutrition, EIN）作为一种结合了高质量营养素和免疫调节成分（如ω-3多不饱和脂肪酸、精氨酸、核苷酸）的营养支持方案，展现出巨大潜力。此前研究多集中于外科手术患者，而EIN在非手术的胃肠道癌化疗患者中的作用，特别是其对免疫调节、化疗毒性和生活质量的影响，尚缺乏深入探讨。发表在《Supportive Care in Cancer》上的这项研究，正是为了填补这一空白。研究人员假设，EIN能够通过其免疫代谢特性，改善化疗患者的营养指标，平衡免疫反应，减轻炎症，并最终提升其生活质量。

为了验证这一假设，研究团队开展了一项探索性随机对照研究。该研究主要采用了临床随机对照试验设计，将28例晚期胃肠道恶性肿瘤患者分为EIN组和标准营养对照组，干预周期为42天。研究过程中，系统评估了患者的营养状况（主要通过血清白蛋白水平）、免疫指标（如CD4⁺/CD8⁺T细胞比值及多种炎症细胞因子水平）、化疗相关毒性（采用NCI-CTCAE标准分级）以及生活质量（使用EORTC QLQ-C30量表）。同时，研究还辅以临床前动物实验，利用CT26结肠癌荷瘤小鼠模型，探究EIN联合奥沙利铂（L-OHP）化疗对肿瘤生长、小鼠一般状况及肠道黏膜屏障完整性（通过检测ZO-1和Occludin蛋白表达）的影响。统计分析采用了SPSS软件进行t检验、重复测量方差分析等。

Impact of EIN on nutritional risk and status

研究结果显示，在营养方面，EIN组患者的血清白蛋白水平在干预第28天时显著高于对照组（38.24 ± 3.12 g/L vs. 35.56 ± 2.91 g/L; P=0.03），显示出EIN在维持蛋白质代谢方面的潜在益处。然而，采用PG-SGA和NRS-2002评估的整体营养风险和状态在两组间未见显著差异。

Immune effects of EIN on CD4⁺/CD8⁺T cell ratios and T cell levels

在免疫调节方面，EIN展现出显著效果。至干预第42天，EIN组患者的CD8⁺T细胞数量显著低于对照组（25.03 ± 12.27 vs. 34.13 ± 0.17; P=0.03），而CD4⁺T细胞数量则更高（41.90 ± 7.75 vs. 35.53 ± 8.83; P=0.04），从而导致CD4⁺/CD8⁺T细胞比值显著提升（2.09 ± 0.28 vs. 1.32 ± 0.17; P<0.01）。这表明EIN有助于改善化疗患者的免疫平衡。

Effect of EIN on chemotherapy toxicity and quality of life

在化疗耐受性和生活质量方面，EIN表现出明显优势。对照组患者的疲劳症状随着化疗的进行显著加重（P<0.05），而EIN组患者的疲劳程度则保持稳定。具体而言，在干预第7、28和42天，EIN组报告疲劳改善的患者比例均显著高于对照组。尽管其他化疗相关毒性（如骨髓抑制、胃肠道反应等）两组间无显著差异，但EIN组患者的整体生活质量（EORTC QLQ-C30评分）在干预后期（第28天和42天）显著优于对照组，并且随时间推移呈现显著改善趋势（F=2.941, P=0.03）。

Effects of EIN on serum inflammatory cytokines

炎症因子分析进一步揭示了EIN的抗炎潜力。重复测量分析表明，EIN组的促炎细胞因子IL-1和IL-6水平显著降低，而抗炎细胞因子IL-10水平则显著升高（P<0.05）。虽然在部分特定时间点的差异未达显著性，但整体趋势表明EIN有助于减轻化疗相关的系统性炎症反应。

Effects of EIN preparations on chemotherapeutic efficacy in colon cancer-bearing mice

临床前动物实验的结果为上述临床发现提供了有力支持。在CT26结肠癌荷瘤小鼠模型中，与单纯接受奥沙利铂（L-OHP）化疗的小鼠相比，EIN联合L-OHP治疗的小鼠一般状况更好，皮毛更有光泽。

更重要的是，从干预第16天开始，EIN+L-OHP组的肿瘤体积显著小于L-OHP组（P<0.05），提示EIN可能增强了化疗药物的抗肿瘤效果。

Changes in the intestinal mucosal barrier

对小鼠结肠组织的分析显示，L-OHP化疗导致了肠道黏膜屏障损伤，表现为上皮细胞脱落、绒毛畸形以及紧密连接蛋白ZO-1和Occludin表达的显著下降。而EIN联合治疗则有效保护了肠道黏膜结构的完整性，ZO-1和Occludin蛋白的表达水平显著高于单纯化疗组。

Changes in serum inflammatory factor levels

在炎症指标方面，小鼠血清中IL-10水平在L-OHP化疗后显著下降，而在EIN+L-OHP组则保持稳定，虽然两组间差异未达统计学显著性，但趋势表明EIN可能有助于维持抗炎环境。

综上所述，本研究通过临床和临床前实验相结合的方式，初步证实了肠内免疫营养（EIN）作为胃肠道恶性肿瘤患者化疗辅助手段的潜在价值。EIN supplementation was associated with improved nutritional markers, enhanced immune balance (evidenced by a higher CD4⁺/CD8⁺T-cell ratio), reduced systemic inflammation, alleviated chemotherapy-induced fatigue, and better quality of life. Preclinical findings further suggested a potential synergy between EIN and chemotherapy in inhibiting tumor growth and protecting intestinal barrier integrity. 讨论部分指出，这些发现与既往关于免疫营养在肿瘤支持治疗中作用的报道一致。EIN中的免疫调节成分（如ω-3 PUFA、精氨酸）可能通过下调促炎信号通路和支持适应性免疫，在化疗期间发挥有益作用。然而，研究者也坦承了本研究的局限性，包括样本量较小、随访时间较短、依赖血清白蛋白作为营养标志物可能受炎症影响、临床前模型仅使用雄性小鼠以及缺乏身体成分分析等。因此，当前结果应被视为初步和假设生成性的。结论强调，EIN在化疗期间可能改善营养和免疫状态，减轻炎症，提高生活质量。这些有希望的发现需要在更大规模、多中心的随机对照试验中得到进一步验证，以确定EIN是否能成为癌症患者标准支持治疗的一部分。