卵巢体细胞组织通过重塑载脂蛋白谱延缓认知衰退：一项针对绝经后小鼠的GeroScience研究

《GeroScience》：Ovarian somatic tissue rejuvenates circulating apolipoproteins and promotes cognitive health in postreproductive female mice

　　本研究针对女性绝经后脂代谢紊乱与阿尔茨海默病高发风险的关键问题，通过移植年轻卵巢体细胞组织/细胞至绝经后小鼠模型，发现该干预可逆转年龄相关的载脂蛋白（ApoA-I、ApoE等）水平下降，显著改善认知功能并抑制神经胶质增生。研究首次揭示卵巢表面上皮（CK19+）和基质（TEM-1+）细胞通过脂质信号通路发挥认知保护作用，为开发非激素依赖性绝经相关疾病干预策略提供新靶点。

　　

随着全球人口老龄化加剧，女性在绝经后面临的健康挑战尤为突出。研究表明，女性比男性经历更显著的脂质组学变化，这可能是绝经后女性阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）发病率更高的关键因素之一。载脂蛋白（Apolipoproteins）作为脂质代谢的核心调控因子，在AD发生发展中扮演着双重角色：既参与脑内胆固醇转运，又影响β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积。然而，传统激素替代疗法（HRT）在临床研究中表现出矛盾结果，部分研究甚至提示其可能增加痴呆风险。这促使科学家探索卵巢功能衰退影响健康的非激素机制。

在此背景下，美国犹他州立大学Jeffrey B. Mason团队在《GeroScience》发表的最新研究，创新性地提出“卵巢体细胞组织具有独立于生殖细胞的健康调控功能”的假说。研究人员通过移植年轻卵巢组织至绝经后小鼠模型，发现该干预不仅能逆转年龄相关的载脂蛋白谱紊乱，还可显著改善认知行为并抑制神经退行性病变。这一发现为理解女性特异性衰老机制开辟了新视角。

研究团队运用四项关键技术开展系统性验证：首先采用卵巢移植手术模型（包括含卵泡卵巢FC、无卵泡卵巢FD和卵巢体细胞OSC注射），在13月龄CBA/J和17月龄C57BL/6绝经后小鼠中评估干预效果；其次通过数据非依赖性采集（DIA）蛋白质组学分析血清载脂蛋白动态变化；第三结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与流式细胞术鉴定卵巢表面上皮（CK19⁺）和基质（TEM-1⁺）细胞亚群；最后利用拉曼光谱表征细胞脂质饱和度特征，揭示潜在信号通路。

实验结果

1. 1.
   载脂蛋白谱的重编程
   DIA蛋白质组学显示，老年小鼠血清中ApoA-I、ApoA-IV、ApoC-I、ApoD、ApoE等8种载脂蛋白水平显著下降（LogFC<-0.6，p<0.05），而年轻卵巢移植（FC/FD）使其恢复至青年水平。值得注意的是，FD移植对ApoC-IV和ApoM的调控效果优于FC移植（LogFC_FD=1.14/0.9 vs LogFC_FC=1.2/1.46），提示体细胞成分可能通过特异性脂质信号通路发挥作用。

1. 2.
   神经保护效应的验证
   脑组织分析发现，25月龄对照组小鼠胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达量达1.7×10⁵，较7月龄（3.2×10⁴）激增5倍，而FD与OSC干预组分别降至1.3×10⁵和1.4×10⁵，显著低于AD模型小鼠（1.9×10⁵）。行为学测试进一步证实，移植组小鼠在旷场实验中冻结时间延长、趋触性（thigmotaxis）降低，震颤幅度从0.308mV降至0.199mV（p<0.01），表明认知功能与运动协调性同步改善。

1. 3.
   卵巢体细胞异质性的解析
   单细胞转录组图谱显示，TEM-1⁺细胞主要富集于基质细胞簇（占比6%），而CK19⁺细胞占上皮细胞簇50%。拉曼光谱发现TEM-1⁺细胞在1445cm^-1（饱和脂肪酸CH₂弯曲振动）和1662cm^-1（不饱和脂肪酸C=C弯曲振动）处呈现特异性脂质饱和度信号，其外泌体同样携带脂质特征，提示细胞间通讯可能通过脂质载体实现。

结论与展望

本研究首次证实卵巢体细胞可通过非激素途径调控全身脂代谢稳态，其中TEM-1⁺基质细胞与CK19⁺上皮细胞分别通过差异性脂质信号通路延缓认知衰退。这一发现不仅解释了临床HRT疗效异质性的潜在原因，更为开发靶向卵巢-脑轴的新型治疗策略提供理论依据。作者建议将“脂代谢紊乱”增列为衰老的新标志物，并强调针对女性特异性衰老通路的研究将是未来延长健康寿命的关键。