TMEM151A在前脑兴奋性神经元中起负调控作用，可降低癫痫发作的易感性

《Epilepsia》：TMEM151A in forebrain excitatory neurons negatively regulates seizure susceptibility

　　本研究通过细胞特异性表达分析和动物模型实验，揭示TMEM151A在兴奋性神经元中调控癫痫易感性的关键作用，并证实其作为潜在治疗靶点的可行性。

　　

摘要

目的

跨膜蛋白在神经元功能中起着至关重要的作用，但仍有许多跨膜蛋白的功能尚未得到充分研究。跨膜蛋白151A（TMEM151A）于2021年被发现是一种与阵发性神经系统疾病相关的基因。尽管该蛋白在中枢神经系统中有广泛的表达，但其在神经元网络活动中的作用仍不明确。本研究旨在确定Tmem151a的细胞类型特异性表达模式，并探究其在癫痫发病机制中的功能作用。

方法

通过原位杂交结合免疫组化技术，利用RNAscope检测了Tmem151a的细胞类型特异性表达。在C57BL/6J背景下的Tmem151a敲除小鼠中，通过戊四唑（PTZ）诱导和皮层电刺激来评估其癫痫易感性，并通过脑电图记录确认癫痫发作。利用海马点燃模型研究了Tmem151a敲除小鼠、CaMKIIa条件性敲除小鼠和Olig2条件性敲除小鼠的癫痫发生情况。通过在Emx1-Cre小鼠中静脉注射腺相关病毒（AAV-PHP.eB）实现TMEM151A在前脑中的过表达，随后进行海马点燃分析。

结果

在小鼠中，Tmem151a主要表达在谷氨酸能兴奋性神经元和少突胶质细胞中，在γ-氨基丁酸能神经元中的表达较低，在星形胶质细胞和小胶质细胞中的表达极少。Tmem151a敲除小鼠对PTZ和电刺激诱导的癫痫发作更为敏感，并且在海马点燃模型中癫痫发生过程加速。在前脑兴奋性神经元中条件性删除Tmem151a（而在少突胶质细胞中不删除）同样会促进癫痫发生。相反，在Emx1阳性细胞群体中通过AAV介导的TMEM151A过表达有效抑制了海马点燃过程中的癫痫进展。

意义

细胞类型特异性的敲除和过表达实验表明，TMEM151A在前脑兴奋性神经元中作为癫痫易感性的关键调节因子。这些结果将TMEM151A确定为神经元网络兴奋性的关键分子决定因素，以及治疗癫痫的潜在靶点。

利益冲突声明

所有作者均无需要披露的利益冲突。我们确认已阅读期刊关于伦理出版问题的规定，并确认本报告符合这些指导原则。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可应合理要求向通讯作者索取。