肥胖会加剧坏死性炎症，并在叶酸诱发的急性肾损伤中加重组织损伤

《The FASEB Journal》：Obesity Augments Necroinflammation and Worsens Injury With Folic Acid-Induced Acute Kidney Injury

　　肥胖高脂饮食小鼠中叶酸诱导的急性肾损伤加重，表现为血清肌酐/尿素升高、肾小管脂质沉积及坏死性凋亡标志物RIPK3、pMLKL显著激活，炎症因子IL6和CCL2表达上调，而铁死亡、凋亡及自噬通路不受影响。证实肥胖通过增强坏死炎症和坏死性凋亡加剧AKI，为靶向治疗提供依据。

　　

摘要

急性肾损伤（AKI）涉及肾小管上皮的坏死性损伤，伴有炎症和细胞死亡——这种模式被称为坏死性炎症。肥胖作为一种全球性的健康危机，会引发慢性低度炎症；然而，其对AKI的影响尚未得到充分理解。我们研究了在喂食高脂饮食（HFD）6周后的肥胖小鼠中，叶酸诱导的AKI（FA-AKI）与喂食对照饮食（CD）的小鼠之间的差异。FA-AKI发生后，肥胖的HFD小鼠表现出显著更高的血清尿素和肌酐水平、更严重的形态学损伤以及更高的损伤标志物NGAL表达。RT-PCR显示，肥胖引起的AKI加剧了炎症，表现为Il6和Ccl2 mRNA表达的增加。管状细胞空泡化以及Oil Red O染色显示HFD组小鼠的肾小管细胞中脂质积累增加。HFD组FA-AKI小鼠中受体相互作用蛋白激酶-3（RIPK3）的mRNA和蛋白质水平升高，这与肾小管上皮中磷酸化混合谱系激酶结构域样蛋白（pMLKL）的显著表达增加有关，而pMLKL是诱导细胞凋亡的关键因子。虽然FA-AKI改变了铁死亡相关标志物（如Acsl4下降、Gpx4上升），但这些变化并未受到HFD的影响。凋亡标志物在FA-AKI后增加，但未受HFD影响；同样，自噬通量的标志物也发生了变化，但HFD对其没有显著影响。总之，这些数据表明肥胖小鼠的AKI更为严重，坏死性炎症加剧，细胞凋亡过程也被激活。这些发现进一步证实了坏死性炎症在AKI中的重要性，并提示细胞凋亡可能是肥胖相关肾损伤的关键机制，为肥胖AKI患者的治疗提供了潜在靶点。

图形摘要

本研究比较了喂食高脂饮食（HFD）的肥胖小鼠与对照组小鼠中叶酸诱导的AKI（FA-AKI）的情况。肥胖加重了肾脏损伤，表现为血清尿素、肌酐和NGAL表达升高，以及炎症（Il6, Ccl2）增强。HFD-AKI组中RIPK3和肾小管磷酸化MLKL的增加表明细胞凋亡过程增强。肥胖加剧了坏死性炎症和细胞凋亡损伤，这提示细胞凋亡可能是肥胖AKI的治疗靶点。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可在本文的“材料与方法”、“结果”和“支持信息”S1部分找到。