摘要
胶质母细胞瘤（GBM）表现出显著的遗传异质性和较差的预后，多种生物学过程参与了其肿瘤发生和进展。坏死性凋亡（necroptosis）作为一种受调控的细胞死亡方式，在多种肿瘤中已被证实对恶性行为的形成至关重要；然而，其在GBM中的具体功能仍不清楚。通过使用加权基因共表达网络分析（WGCNA）对大规模转录组数据进行分析，发现基质金属蛋白酶-14（MMP14）是与坏死性凋亡相关的重要基因。此外，单细胞分析和空间转录组学研究显示，存在一个MMP14表达水平与坏死性凋亡密切相关的细胞亚群。MMP14还被证实是GBM的一个不良预后标志物。功能上，敲低MMP14可抑制GBM的恶性行为，包括增殖、迁移、侵袭和肿瘤形成，并增加细胞对坏死性凋亡的敏感性。TGF-β信号通路在MMP14介导的坏死性凋亡激活中起关键作用，其中SMAD家族成员2（SMAD2）直接结合到受体相互作用蛋白1（RIP1）的启动子上。总体而言，MMP14促进了多种恶性行为，并在GBM中调控了TGF-β依赖性的坏死性凋亡异质性；因此，针对MMP14-TGF-β信号通路可能是对抗GBM治疗耐药性的新策略。
图形摘要
MMP14增强了TGF-β信号通路，从而形成了一个具有坏死性凋亡异质性的环境，促进了GBM的进展。针对这一通路可能有助于打破导致治疗失败的各种适应性机制，为这种难治性恶性肿瘤提供精准治疗的可能性。
1 引言
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最具侵袭性和致命性的原发性脑肿瘤，其特征是肿瘤内高度异质性和治疗耐药性[1-3]。尽管过去几十年手术、放疗和化疗等治疗手段取得了进展，但GBM患者的预后仍然很差，诊断后的中位生存期仅为15个月[4]。因此，这促使人们进一步研究GBM的肿瘤发生机制和治疗耐药性的本质[5, 6]。
坏死性凋亡作为一种程序性细胞死亡方式，在多种肿瘤中被证实对恶性行为的形成至关重要[7-11]。与凋亡不同，坏死性凋亡是一种不依赖于caspase的程序性细胞死亡形式，由特定的信号通路介导，导致细胞肿胀和膜破裂[12, 13]。该过程主要由受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）和混合谱系激酶结构域蛋白（MLKL）调控，在凋亡受到抑制时作为备用机制[14-16]。越来越多的证据表明，坏死性凋亡在癌症进展和治疗耐药性中起着调节作用。在鳞状细胞癌亚型的I期非小细胞肺癌（NSCLC）中，RIPK3表达降低是患者预后的重要指标[17]。在结直肠癌中，肝细胞生长因子（HGF）基因的激活通过下游生存信号通路的调节增强了细胞对坏死性凋亡的抵抗力[18]。表观遗传学失调进一步影响了细胞对坏死性凋亡的敏感性，其中RIP3启动子的甲基化异常是一个关键因素。
