综述：协同低剂量放疗增强转移性黑色素瘤免疫治疗疗效的研究现状与展望

　　这篇综述聚焦转移性黑色素瘤治疗，探讨低剂量放疗（LDRT）与免疫疗法联合的协同作用。LDRT 可重塑肿瘤微环境，增强免疫细胞功能，与免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR-T 细胞疗法等联用，能提升治疗效果，为转移性黑色素瘤治疗带来新希望。

　　

一、引言

在晚期黑色素瘤的研究领域，放射治疗和免疫治疗掀起了治疗策略的变革浪潮。黑色素瘤起源于黑色素细胞，有皮肤、黏膜和眼部等多种类型。晚期黑色素瘤会转移至远处器官，如淋巴结、肺、肝、骨和脑等，预后较差，其中转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的 2 年总生存率仅 8% 。

免疫治疗利用人体免疫系统对抗肿瘤，给黑色素瘤治疗带来新曙光，但 mUM 患者对免疫治疗反应不佳，主要原因包括抗原呈递差、突变负荷低、新抗原性有限、T 细胞启动和浸润不足、T 细胞耗竭以及肿瘤基质的抑制性等。低剂量放疗（LDRT，0.5 - 2Gy）可诱导肿瘤炎症，使肿瘤对免疫治疗更敏感，与多种免疫疗法联合应用展现出潜力。高剂量放疗（HDRT）虽能引发原位肿瘤疫苗效应（ISV）和远隔效应，但对正常组织和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）有损伤风险，相比之下，LDRT 与免疫疗法联合可增强抗癌免疫反应，受到越来越多关注。

二、低剂量放疗增强抗肿瘤免疫治疗效果的机制

实体肿瘤的免疫抑制环境由物理和细胞屏障构成，如抑制性基质、调节性 T 细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（M2 型）以及抑制性细胞因子（如 TGF-β）等，阻碍了抗肿瘤免疫反应。

LDRT 能重塑肿瘤微环境（TME），促进免疫效应细胞浸润和肿瘤清除。其机制包括激活和招募免疫细胞、增加细胞因子产生、使免疫反应向抗肿瘤表型转变、调节基因表达谱以及破坏 TME 内关键免疫抑制通路等。例如，LDRT 可促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从免疫抑制的 M2 型转变为促炎的 M1 型，增加趋化因子产生，招募 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞，下调 TGF-β 和Tregs介导的免疫抑制 。

HDRT 和化疗主要通过直接杀死肿瘤细胞，刺激肿瘤微环境中 MHC I 类分子表达，释放肿瘤新抗原，有助于 T 细胞启动和 T 细胞受体（TCR）库多样化。与 LDRT 联合时，这些效应可进一步放大，增强对肿瘤的免疫反应。但 HDRT 也会诱导 T 细胞耗竭和上调免疫抑制因子，而 Radscopal Technique 策略将 HDRT 用于原发性肿瘤部位，LDRT 用于继发转移部位，可减轻这些弊端，提高转移性癌症的治疗效果。

三、低剂量放疗与免疫疗法在转移性黑色素瘤中的联合应用

1. LDRT 与免疫检查点抑制剂联用：免疫检查点抑制剂显著提高了黑色素瘤患者的总生存率，但存在肿瘤复发、耐药等问题，在免疫 “冷” 的葡萄膜黑色素瘤中效果不佳。多项临床前研究表明，LDRT 与免疫检查点抑制剂联合使用，可显著增强抗肿瘤效果。如在 B16 黑色素瘤小鼠模型中，LDRT 联合 PD - L1 阻断治疗，显著降低了肿瘤生长速度，提高了总生存率，完全缓解率增加了 40% 。临床案例中，一名 IV 期黑色素瘤患者在接受 LDRT 治疗肝转移灶后，病情完全缓解。
2. LDRT 与 CAR - T 细胞输注联用：嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中取得显著成效，但在实体瘤治疗中面临挑战。研究发现，LDRT 可增强 CAR - T 细胞向实体肿瘤微环境的浸润，改善肿瘤控制，延长生存期。RT 可诱导趋化因子（如 CXCL9、CXCL10 和 CXCL11）释放，上调肿瘤血管上的黏附分子（如 ICAM - 1 和 VCAM - 1），促进 CAR - T 细胞浸润，还能重塑 TME，增强效应 T 细胞功能。目前，尚未有在黑色素瘤模型中探索 LDRT 与 CAR - T 细胞协同作用的报道，这是一个值得研究的方向。
3. LDRT 与 CAR - NK 细胞输注联用：NK 细胞是先天性免疫系统的重要组成部分，具有天然细胞毒性，且不依赖 MHC 途径的抗原呈递。CAR - NK 细胞疗法有望成为更安全、更易获得的免疫治疗选择。放疗可增强 NK 细胞的活性、浸润和抗肿瘤疗效，促进 NK 细胞扩增、激活，增加细胞毒性和细胞因子分泌。虽然 LDRT 在黑色素瘤肿瘤微环境中对 NK 细胞有积极作用，但目前尚无 LDRT 与 CAR - NK 疗法联合治疗黑色素瘤的研究，值得进一步探索。
4. LDRT 与细胞因子联用：RT 与细胞因子治疗的协同作用可增强抗肿瘤免疫反应。LDRT 能放大细胞因子的免疫刺激作用，增强先天免疫，促进促炎细胞因子产生。如在转移性黑色素瘤和肾细胞癌患者的临床试验中，RT 联合 IL - 2 治疗，部分患者出现部分缓解和病情稳定。此外，研究还探索了免疫细胞因子（如 NHS - IL2）与 LDRT 联合的疗效，在动物模型和临床试验中均显示出一定的抗肿瘤效果 。
5. 肿瘤浸润淋巴细胞疗法与 LDRT 联用：FDA 批准的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法为晚期黑色素瘤治疗带来新突破。TIL 疗法在转移性黑色素瘤，尤其是对免疫检查点抑制剂耐药的病例中，展现出良好的临床效果。LDRT 可改善 TIL 的体外扩增，增强其抗肿瘤活性，两者联合有望提高复发或转移性黑色素瘤的治疗反应率。
6. 溶瘤病毒疗法与 LDRT 联用：溶瘤病毒（OVs）可选择性感染和裂解肿瘤细胞，引发免疫介导的肿瘤消退。如 FDA 批准的 Talimogene laherparepvec（T - VEC）用于不可切除的皮肤黑色素瘤治疗。多项临床前和临床研究表明，OVs 与 LDRT 联合可增强抗肿瘤效果，还可通过工程改造 OVs，使其破坏 DNA 损伤修复（DDR），提高肿瘤对放疗的敏感性。
7. 肿瘤治疗电场与 LDRT 联用：肿瘤治疗电场（TTFields）是一种新兴的局部区域治疗方法，通过低强度交变电场破坏肿瘤细胞结构。TTFields 与放疗联合在胶质母细胞瘤等肿瘤治疗中展现出协同效应，目前正在进行转移性葡萄膜黑色素瘤的临床试验，有望为黑色素瘤治疗提供新选择。
8. 癌症疫苗与 LDRT 联用：癌症疫苗旨在激活免疫系统识别和清除肿瘤细胞，但面临肿瘤细胞与正常细胞相似、肿瘤特异性抗原异质性等挑战。RT 可作为原位疫苗，诱导全身免疫反应，与癌症疫苗联合可显著提高临床疗效。LDRT 与癌症疫苗联合能增强肿瘤特异性免疫反应，如在转移性黑色素瘤模型中，LDRT 联合原位疫苗和抗 CTLA - 4 治疗，可使免疫 “冷” 肿瘤转变为 “热” 肿瘤。此外，LDRT 还可增强树突状细胞（DC）疫苗的免疫原性，促进 T 细胞增殖和抗肿瘤免疫反应。

四、结论

LDRT 在转移性黑色素瘤治疗中展现出变革性潜力，能重塑肿瘤微环境，增强免疫细胞功能，与多种免疫疗法（如 ICIs、CAR - T 细胞疗法、细胞因子疗法、TIL 疗法、溶瘤病毒疗法和癌症疫苗）联合具有显著协同效应，可改善肿瘤控制和患者生存，克服肿瘤复发和耐药等问题，还能将免疫 “冷” 肿瘤转变为 “热” 肿瘤，提高对免疫治疗的反应性，为转移性黑色素瘤治疗开辟了新途径。

五、未来方向

为充分发挥 LDRT 与免疫疗法联合治疗的潜力，需进一步优化治疗方案，研究 LDRT 与不同免疫治疗药物的最佳序贯、给药时间表和组合方式，以提高疗效并减少不良反应。同时，要推进个性化治疗策略，通过识别可靠的生物标志物，根据患者个体肿瘤特征选择合适的治疗方案。

此外，LDRT 与 TTFields、溶瘤病毒等新兴联合方案值得深入研究，以挖掘其全部治疗潜力。深入了解治疗耐药机制，有助于开发创新策略克服耐药，维持持久的治疗反应。LDRT 的应用还可拓展到其他对免疫治疗有效的癌症类型，探索其与靶向治疗、化疗等联合的协同效应，扩大治疗选择范围。但要实现这些目标，仍需开展严谨的临床前研究和临床试验，不断完善治疗策略，提高患者治疗效果。