HIV-1 感染者免疫恢复相关代谢失调的多组学解析：探寻新干预靶点

　　为解决部分 HIV-1 感染者（PLWH）接受抗逆转录病毒疗法（ART）后 CD4 T 细胞无法实现最佳恢复且免疫恢复相关代谢调控机制不明的问题，研究人员开展了对 PLWH 血浆代谢组和脂质组的多组学研究。结果发现代谢异常与免疫恢复相关，为提升 PLWH 免疫恢复提供新靶点1216。

　　在全球范围内，艾滋病（AIDS）一直是严重威胁人类健康的重大公共卫生问题。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染人数众多，抗逆转录病毒疗法（ART）虽能有效控制 HIV-1 病毒复制、恢复免疫功能，延长 HIV-1 感染者（PLWH）的生命，但仍有 15% - 30% 的 PLWH 即便成功抑制病毒复制，CD4 T 细胞数量却无法恢复，这些免疫无应答者（INRs）面临更高的 AIDS 及非 AIDS 相关疾病风险。此前研究虽发现代谢失调在 HIV-1 发病机制中起关键作用，但 ART 治疗的系统性代谢特征，以及免疫应答者（IRs）和 INRs 代谢差异的相关研究还很缺乏。为深入了解这些问题，中国科学技术大学附属第一医院、中国人民解放军总医院第五医学中心等机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，这一研究为改善 PLWH 免疫恢复提供了重要依据。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本选取上，招募了 108 名参与者，包括 24 名未接受 ART 治疗的 PLWH（TNs）、68 名接受 ART 治疗的 PLWH（33 名 IRs 和 35 名 INRs）以及 16 名健康对照（HCs）。实验技术方面，运用质谱技术对血浆代谢组和脂质组进行定量分析，通过接近延伸分析（PEA）技术检测血浆炎症标志物，利用流式细胞术分析外周血单个核细胞（PBMCs），并借助多种统计分析方法挖掘数据信息345。

研究结果主要如下：

1. 临床特征和免疫谱：INRs 年龄更大，CD4 T 细胞计数和 CD4/CD8 比值更低，CD8_TN细胞频率降低，CD4_TEM和 CD8_TEM细胞频率升高。TNs 中 HLA-DR⁺CD38⁺ CD8 T 细胞和 PD-1⁺ CD8 T 细胞频率显著高于 HCs，IRs 的 CD8 T 细胞计数也明显高于 HCs，表明 ART 无法完全恢复 PLWH 的正常免疫谱67。
2. 初治 PLWH 的代谢失调：TNs 与 HCs 相比，161 种极性代谢物和 148 种脂质的血浆水平显著改变。部分代谢物与免疫和炎症指标相关，如 3 - 羟基辛酸与 CD4 T 细胞计数负相关、与炎症标志物正相关；胸腺嘧啶与 CD4 T 细胞计数正相关、与 HIV-1 病毒载量负相关。不饱和脂肪酸生物合成是主要失调途径，且代谢和脂质改变存在复杂的相互关系8910。
3. 接受 ART 的 PLWH 的代谢异常：INRs 和 IRs 分别与 HCs 相比，均有大量代谢物和脂质存在差异。部分代谢物与 CD4/CD8 比值等免疫指标相关，如 16α - 羟基脱氢表雄酮 3 - 硫酸盐与 CD4/CD8 比值正相关，3 - 羟基辛酸则负相关。血浆 TAGs 在接受 ART 的 PLWH 中与 CD8 T 细胞计数、炎症标志物存在新的相关性1112。
4. 区分 INRs 和 IRs 的血浆代谢物 panel：通过 LASSO 回归模型筛选出 9 种极性代谢物和 8 种脂质，可有效区分 INRs 和 IRs。含 DHA 的脂质在 INRs 血浆中显著降低，且 INRs 中初级胆汁酸生物合成途径出现异常1314。

研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 PLWH 存在显著的代谢失调，ART 治疗后系统残留代谢异常仍持续存在。胸腺嘧啶、3 - 羟基辛酸等代谢物在疾病进程中起重要作用，脂质代谢在 ART 治疗反应中存在异常。此外，发现的代谢物 panel 可反映免疫恢复程度，肠道微生物群（如双歧杆菌）代谢与 ART 治疗结果相关，靶向肠道微生物群或恢复 DHA - 脂质稳态可能是改善 PLWH 免疫功能的有效策略，这为未来临床治疗提供了新的干预靶点和方向151716。