脂肪酸代谢在慢性淋巴细胞白血病中的关键作用及治疗新策略

　　为探究慢性淋巴细胞白血病（CLL）中脂肪酸代谢（FAM）特征，研究人员构建 FAM 评分模型，发现其可调节免疫微环境，抑制 FAO 能增强 PI3K 抑制剂疗效。

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　　在血液系统疾病的研究领域中，慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）一直备受关注。它是一种相对惰性的成熟 CD19⁺CD5⁺

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B 细胞血液恶性肿瘤。近年来，人们逐渐认识到脂肪酸代谢在肿瘤发展过程中扮演着极为重要的角色，对于 CLL 也不例外。肿瘤细胞在生长、增殖过程中需要大量能量供应，脂肪酸作为重要的能量来源，其代谢过程的异常与 CLL 的发生、发展密切相关。例如，CLL 细胞相较于正常 B 细胞，对游离脂肪酸氧化（Free Fatty Acid Oxidation，FAO）供能的依赖显著增加。同时，脂肪酸代谢还与 CLL 的耐药性紧密相连，像伊布替尼耐药就与 FAO 有关，异常的磷脂水平则和化疗耐药相关。然而，在该研究开展之前，CLL 中脂肪酸代谢相关基因的表达模式尚未得到系统研究，脂肪酸代谢改变对 CLL 免疫细胞命运和功能的影响也未完全明晰。

为了深入探究这些问题，山东第一医科大学附属山东省立医院的研究人员开展了一系列研究。他们的研究成果发表在《Biomarker Research》上，为 CLL 的研究和治疗开辟了新的方向。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从多个数据库获取 CLL 患者和健康对照的批量 RNA 测序数据以及单细胞 RNA 测序数据。之后，利用 DESeq2 软件计算 CLL 与正常样本间的差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs），并结合脂肪酸代谢相关基因集确定 CLL 中脂肪酸代谢的特征基因。通过 Cox - 最小绝对收缩和选择算子（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归模型构建风险评分模型 FAM - score，并在多个队列中进行验证。同时，借助单细胞转录组分析技术，使用 tSNE 进行降维可视化、CellChat 分析细胞间通讯、UCell 计算脂肪酸代谢途径活性等，从单细胞层面深入剖析脂肪酸代谢相关基因的表达及作用。此外，还开展了细胞代谢实验、RNA 分离和定量实时 PCR、细胞增殖和凋亡分析等实验。

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研究结果主要从以下几个方面展开：

1. 解析 CLL 中 FAM 相关基因表达：通过对 CLL 细胞和健康 B 细胞的差异表达分析，在 GSE50006 数据集中找到 34 个与脂肪酸代谢相关的 DEGs。经单变量 Cox 回归和 LASSO Cox 回归分析，最终确定 3 个具有独立预后意义的核心基因（LPL、SOCS3、CNR1）构建 FAMscore。单细胞分析发现，这 3 个基因在 CLL 患者和健康对照中的表达存在差异，且在 CLL 样本不同时间点的表达特征也支持这些发现，表明脂肪酸代谢可能诱导免疫细胞类型间的差异。
2. FAM 改变诱导 CLL 患者免疫功能障碍：将 CLL 患者单细胞转录组数据细分免疫细胞簇，研究发现耗尽的 B 细胞、调节性 T 细胞（Regulatory T cells，Tregs）和一群未转换的记忆 B 细胞在 CLL 免疫微环境中发挥广泛调节作用。SOCS3 在 Tregs 和效应记忆 CD8⁺ T 细胞中高表达，凸显其在调节免疫反应中的关键作用。批量 RNA 测序数据也显示，高 FAM - score 的 CLL 患者免疫浸润模式不同，激活的 CD4⁺ T 细胞、CD8⁺ T 细胞等减少，M2 巨噬细胞等增多。GO 和 KEGG 分析表明，脂肪酸代谢途径的改变可能介导免疫细胞分化和功能，促进 CLL 发展。
3. 增强的脂肪酸氧化驱动 CLL 进展：研究发现 CLL 细胞中脂肪酸降解途径比生物合成途径更活跃，脂肪酸 β - 氧化和细胞对脂肪酸的反应途径在 CLL 患者中显著更活跃。对高 FAM - score 的 CLL 患者分析发现，多个与脂肪酸氧化、合成和转运相关的途径转录活性升高。通过测量细胞外氧消耗和脂肪酸氧化，验证了 CLL 细胞的这些代谢特征。进一步研究发现，FAM 相关基因的相互作用基因富集在免疫细胞激活及其调节途径，提示免疫调节可能是促进 CLL 进展的潜在机制。
4. 抑制 CLL 细胞中脂肪酸氧化阻碍其存活和增殖：研究发现高风险 CLL 患者中 FAO 途径显著上调，用哌克昔林抑制 FAO 后，CLL 细胞活力呈浓度依赖性下降，且对 PI3K 抑制剂艾代拉里斯的敏感性增强，细胞凋亡增加。同时，抑制 FAO 还影响了 LPL、CNR1 和 SOCS3 基因的表达。此外，FAM - score 与临床特征相关，高风险组与年龄大于 60 岁、男性、未突变的 IGHV、晚期 Binet 分期和疾病进展相关，Kaplan - Meier 分析证实了 FAM - score 的预后价值。

在研究结论与讨论部分，研究人员构建了基于脂肪酸代谢基因的预后风险评分 FAM - score，揭示了 CLL 中与 FAM 相关基因的免疫表型差异。研究表明，脂肪酸氧化增加是 CLL 代谢重编程的突出特征，抑制 FAO 可增强 CLL 细胞对 PI3K 抑制剂的敏感性。LPL、CNR1 和 SOCS3 是脂肪酸代谢的关键调节因子，它们的异常表达与 CLL 的发生、发展及不良预后相关。FAM - score 在预测 CLL 患者临床结局方面具有重要价值，但在 TP53 突变患者中的有效性有待进一步研究。该研究还发现脂肪酸代谢通过调节免疫细胞分化和功能，影响 CLL 的免疫微环境，为 CLL 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，即调节脂肪酸代谢可能逆转免疫抑制微环境，抑制 FAO 与 PI3K 抑制剂联合使用可能提高治疗效果，为克服 CLL 耐药性和改善患者治疗结局带来了新的希望 。

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