淋巴系统竟是乳腺癌转移 “主干道”？单细胞谱系追踪给出答案

　　为探究乳腺癌转移机制，研究人员运用单细胞谱系追踪技术，发现淋巴系统是乳腺癌转移的主要途径，意义重大。

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癌症转移是导致癌症患者死亡的主要原因，就像隐藏在暗处的 “杀手”，时刻威胁着患者的生命。在众多癌症中，乳腺癌的转移问题尤为突出。癌细胞从原发肿瘤出发，通过复杂的过程侵入血管或淋巴管（内渗，intravasation），再随着血液或淋巴系统 “漂流” 到远处器官 “安营扎寨”（定植，colonization），这个过程造成了高达 70-90% 的癌症相关死亡率。

目前，虽然知道肿瘤细胞可通过血液和淋巴系统转移，但对于不同肿瘤类型在转移过程中，哪条途径是 “首选”，仍然没有明确答案。而且肿瘤细胞的异质性使得研究困难重重，不同肿瘤细胞的转移能力和路线差异很大，传统研究方法难以深入探究。

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在这样的背景下，澳门大学等机构的研究人员决心深入探究乳腺癌转移的奥秘。他们发现，淋巴系统是乳腺癌扩散和转移的主要途径。这项研究成果于3月12日发表在《Molecular Cancer》杂志上。

为了揭开乳腺癌转移的神秘面纱，研究人员采用了一种创新的研究方法，即基于条形码系统的单细胞谱系追踪（single-cell lineage tracing）方法，并结合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术。这种方法就像是给肿瘤细胞贴上了 “身份标签”，可以追踪每一个肿瘤细胞在转移过程中的命运，包括它们的迁移能力和路线，还能分析肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）之间的相互作用。

研究结果

内渗是肿瘤通过血液循环转移的瓶颈：研究人员将 CellTag 条形码系统应用于小鼠乳腺癌模型，对 4T1 和 EMT6 细胞系进行追踪。他们将带有 GFP 标记的条形码标签转染到细胞内，然后通过荧光激活细胞分选（FACS）筛选出标记的肿瘤细胞。他们发现，从原发肿瘤进入血液的细胞数量极少，平均不到总条形码数量的 3%。相比之下，如果直接将相同数量的肿瘤细胞注入血管，肺转移瘤中的条形码数量明显增多。这表明癌细胞从原发肿瘤内渗进入血液这一步，是通过血液循环转移的主要瓶颈。

淋巴系统是肿瘤播散的主要途径：通过比较肺、肝转移瘤与血液中的条形码类型，研究人员发现大部分在肺和肝转移瘤中的条形码在血液中并未检测到。进一步研究发现，肿瘤细胞在淋巴管中的多样性更高，且多数转移瘤细胞可能通过淋巴系统播散。这一结果表明，淋巴系统是乳腺癌转移的主要途径，肿瘤细胞似乎更容易进入淋巴系统，不过在淋巴循环过程中，部分细胞会因各种机制死亡。

肿瘤细胞与基质细胞的通讯影响转移途径：研究人员对原发肿瘤进行 scRNA-seq 分析，发现肿瘤细胞与多种基质细胞（如巨噬细胞、成纤维细胞等）密切通讯。不同类型的肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用不同，分泌的细胞因子或趋化因子也不同，这些差异可能影响肿瘤细胞的迁移路线。例如，大多数肿瘤细胞高水平表达 Tgfβ2，与内皮细胞和巨噬细胞相互作用。相比之下，血液捕获的肿瘤细胞则与巨噬细胞和单核细胞有较强的通讯。

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肿瘤细胞在不同 “土壤” 中表现不同：研究人员对原发肿瘤、肺转移瘤和肝转移瘤进行 scRNA-seq 分析，发现来自同一祖细胞的肿瘤细胞在不同器官中表现出不同的基因表达模式。这说明肿瘤细胞所处的微环境（“土壤”）对其基因表达有重要影响。同时，研究还发现了一些与肿瘤转移相关的特定功能基因和信号通路，比如在肝脏定植后，Tufm 和 Atp1b1 等基因上调，而在肺中，Sftpc、Bak1 等基因被激活促进细胞生长。

肿瘤细胞与 TME 的通讯模式在原发和转移肿瘤中不同：通过分析肿瘤细胞与 TME 中细胞的相互作用和通讯，研究人员发现原发肿瘤中的肿瘤细胞与内皮细胞、成纤维细胞等相互作用更强。而且在不同的转移阶段，肿瘤细胞会通过不同的受体对基质信号做出不同反应，这表明肿瘤细胞与 TME 的通讯模式在原发肿瘤和转移肿瘤中存在显著差异。

研究结论与意义

这项研究通过单细胞谱系追踪系统，清晰地揭示了乳腺癌的转移路线，明确了淋巴系统在乳腺癌转移中的主导地位，同时也发现了肿瘤细胞与 TME 之间的相互作用是控制癌细胞转移命运的关键驱动力。

这些发现为乳腺癌转移的研究提供了新的视角和理论依据，有助于开发更有效的乳腺癌转移预测和治疗方法。例如，未来可以针对肿瘤细胞与淋巴系统相关的特定靶点进行药物研发，阻断癌细胞的转移途径。此外，研究还强调了进一步探索肿瘤细胞淋巴转移机制的重要性，为后续研究指明了方向，有望为乳腺癌患者带来新的希望。

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