综述：葡萄膜炎中的 Th17 反应：眼部炎症与免疫调节的双刃剑

　　这篇综述聚焦葡萄膜炎中 Th17 细胞，探讨其在炎症和免疫调节中的双重作用及治疗策略。

为了促进科学的传播，生物通采集了这篇文章，如需英文原文，请登录索取！索取原文

　　### 引言
在免疫介导的疾病领域，Th17 细胞作为白细胞介素 - 17（IL-17）产生的 CD4⁺

欢迎索取Agilent BioTek Epoch2 微孔板分光光度计的详细技术资料>>领 取

T 辅助细胞，因其独特的功能和复杂的调控机制备受关注。它由具有不同调节方式和功能的异质子集构成，能分泌 IL-17、IL-17F、IL-21、IL-22 等标志性细胞因子，同时表达关键转录因子维甲酸相关孤儿受体（ROR）-γt 。在特定的微环境中，Th17 细胞还会释放如粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干扰素（IFN）-γ 等促炎细胞因子，对组织造成损伤。起初，Th17 细胞被认为主要在抵御细胞外病原体入侵中发挥关键作用，但近年来研究发现，它与多种自身免疫性和炎症性疾病的发病机制紧密相关，其中就包括眼部自身免疫疾病。

葡萄膜炎是一类复杂的眼部疾病，主要特征为眼内炎症，病变主要累及葡萄膜，即虹膜、睫状体和脉络膜，同时也会影响视网膜和玻璃体等邻近结构。葡萄膜炎的发病源于免疫系统的异常激活，若炎症得不到有效控制，会对视觉系统的敏感部位造成不可逆的损害，严重影响患者视力，在全球范围内尤其是发展中国家，是导致视力障碍和失明的重要原因之一。在自身免疫性葡萄膜炎的研究中，Th17 细胞已被证实是免疫失调的重要介导者。在患者体内以及实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）动物模型中，Th17 细胞都参与了眼部炎症的起始和持续过程。在 EAU 模型中，通常通过使用两种视网膜抗原，即间质视黄醇结合蛋白（IRBP）和 S 抗原，诱导疾病发生。Th17 细胞会被招募到眼部炎症部位，分泌多种促炎细胞因子，进一步招募和激活其他免疫细胞，加剧眼部炎症，破坏血 - 视网膜屏障，因此，针对 Th17 细胞相关通路和细胞因子的研究，有望为葡萄膜炎的治疗开辟新途径。

Th17 反应及其在炎症中的作用

Th17 反应指的是产生 IL-17 及其他促炎细胞因子的 CD4⁺T 辅助细胞的激活和扩增过程。在正常免疫反应中，Th17 细胞主要负责抵御细胞外病原体，尤其是真菌和细菌。其分泌的 IL-17 等细胞因子能够招募和激活中性粒细胞，这些中性粒细胞在对抗感染中发挥着至关重要的作用。同时，Th17 细胞还能刺激抗菌肽和趋化因子的产生，增强感染部位的免疫反应。然而，当 Th17 反应失调时，就会引发一系列问题。过度或持续的 Th17 细胞激活会导致组织损伤，使炎症持续存在。在类风湿关节炎、银屑病、炎症性肠病等自身免疫性疾病中，Th17 细胞会浸润到受影响的组织中，释放促炎细胞因子，引发免疫细胞募集、组织破坏和慢性炎症。此外，在多发性硬化等神经炎症性疾病以及哮喘等过敏性疾病中，Th17 细胞及其细胞因子也参与其中，分别导致血 - 脑屏障破坏和气道炎症等病理过程。由此可见，深入了解 Th17 反应在炎症性疾病中的作用，对于开发针对性的治疗策略至关重要。虽然目前已经认识到调节 Th17 细胞活性或靶向 Th17 相关细胞因子具有潜在的治疗价值，但 Th17 反应是一个复杂且动态的过程，仍需进一步深入研究其详细机制，充分挖掘其治疗潜力。

Th17 细胞：葡萄膜炎发病机制的驱动力

在人类自身免疫性葡萄膜炎的研究中，多项证据表明 Th17 反应与之密切相关。患者血清中 IL-17 水平升高，外周血单个核细胞（PBMC）表达 IL-17，并且高 IL-17 水平与葡萄膜炎的活动期和疾病严重程度相关。全基因组研究发现，与 Th17 细胞分化密切相关的 IL-10 和 IL23R-IL12RB2 区域与白塞病（一种可累及眼部的自身免疫性疾病）的易感性相关。为了进一步探究 Th17 细胞在葡萄膜炎发病机制中的作用，研究人员借助动物模型开展研究。EAU 模型通过用视网膜蛋白和细菌佐剂免疫动物来诱导疾病。研究发现，IL-23 而非 IL-12 在自身免疫性疾病的发展中起关键作用，这一发现使得研究重点逐渐转向 Th17 反应，也凸显了 Th17 细胞而非 Th1 细胞在 EAU 发病机制中的主导地位。

研究人员发现，靶向 Th17 细胞产生的标志性细胞因子 IL-17，能够显著减轻 EAU 小鼠的眼部炎症。仅仅转移 Th17 细胞就足以穿透视网膜屏障，触发 EAU 的发病。条件性敲除 Th17 细胞分化所必需的关键转录因子 STAT3 后，免疫诱导 EAU 的小鼠不会发病，这进一步证实了 Th17 细胞在 EAU 发病中的关键作用。葡萄膜炎致病性 Th17 细胞的激活与多种固有免疫细胞的过度激活有关，如巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、γδT 细胞和自然杀伤细胞等。促炎巨噬细胞和树突状细胞表达高水平的 IL-6、IL-23 和其他共刺激分子，促进致病性 Th17 细胞的产生，而 Th17 细胞又通过表达 GM-CSF 反过来激活这些细胞。此外，肠道微生物群在诱导和激活视网膜 IRBP 特异性 Th17 细胞中也起着重要作用，在自发发展为 EAU 的 R161H 小鼠中得到了证实，同时在白塞病葡萄膜炎患者中也发现其肠道微生物群诱导 PBMC 产生 IL-17 的能力更强。

随着对 Th17 细胞在 EAU 中作用的深入了解，研究人员开始探索针对 Th17 通路的治疗策略。Th17 细胞的分化依赖于 IL-6 和 IL-23 这两种促炎细胞因子，通过中和这些细胞因子或抑制其受体的策略，能够有效减轻 EAU 症状。随后，IL-1β 也被发现是促进致病性 Th17 细胞分化的关键因素，在 EAU 中同样发挥重要作用。此外，IFN-γ、IFN-α2a、IFN-β、IL-27 等细胞因子可以通过限制 Th17 细胞的分化，IL-10、IL-21、IL-24、IL-35 等细胞因子则可以抑制 Th17 细胞的效应功能，这些发现为基于细胞因子的免疫疗法治疗葡萄膜炎提供了潜在的方向。

Th17 细胞主要通过分泌 IL-17、IL-17F、IL-21、IL-22 和 GM-CSF 等促炎细胞因子来引发炎症反应和组织损伤。IL-17 和 IL-17F 在介导炎症过程中发挥着关键作用，它们能够结合相同的 IL-17RA/RC 异二聚体受体，但 IL-17F 的结合亲和力较低，生物学活性相对较弱。IL-17 在自身免疫性疾病包括葡萄膜炎的研究中受到更多关注，它可以刺激多种细胞产生更多的促炎细胞因子和趋化因子，招募中性粒细胞和其他免疫细胞到炎症部位。在视网膜中，IL-17 会促进视网膜色素上皮（RPE）细胞、星形胶质细胞和视网膜小胶质细胞产生促炎细胞因子，对视网膜神经节细胞和其他神经元细胞产生负面影响，可能导致视力受损。同时，IL-17 还会破坏血 - 视网膜屏障，影响眼部正常生理功能。

IL-21 作为 Th17 细胞分泌的细胞因子之一，与多种炎症性和自身免疫性疾病的发病机制相关。在葡萄膜炎患者的血清和房水中检测到 IL-21 水平升高，表明其在眼部自身免疫过程中发挥作用。在 EAU 模型中，产生 IL-21 的 CD4⁺T 细胞在疾病发展过程中会浸润到眼部，降低这些细胞中 IL-21 的表达能够减少其致病性，减轻眼部炎症，这充分说明了 IL-21 在加剧眼部炎症反应中的重要性。

IL-22 属于 IL-10 细胞因子家族，在组织再生和屏障表面防御方面发挥着重要作用。在葡萄膜炎中，IL-22 的作用存在争议。部分研究发现急性前葡萄膜炎患者血清中 IL-22 水平升高，白塞病患者眼部标本中也存在产生 IL-22 的 CD4⁺T 细胞，但也有研究表明 IL-22 水平与葡萄膜炎之间没有正相关关系，甚至呈负相关。不过，EAU 研究显示 IL-22 可能具有保护作用，它可以通过促进调节性 CD11b⁺抗原呈递细胞（APC）来缓解眼部炎症，还能增强视网膜神经胶质 Müller 细胞的抑制功能，减少炎症损伤，但 IL-22 在自身免疫性葡萄膜炎中的具体功能仍有待进一步深入研究。

针对葡萄膜炎中 Th17 相关细胞因子的治疗策略

GM-CSF 在免疫细胞的发育、成熟和激活过程中发挥着关键作用，尤其是对髓系细胞，包括中性粒细胞和单核细胞 / 巨噬细胞。因此，它与炎症性和自身免疫性疾病的发生、发展密切相关。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，多发性硬化的动物模型）中，Th17 细胞可以通过 GM-CSF 单独引发疾病，即使在缺乏传统促炎细胞因子 IL-17 和 IFN-γ 的情况下也能实现。在葡萄膜炎患者的房水中也检测到 GM-CSF 水平升高，表明其在视网膜炎症中发挥作用。在 EAU 模型中，IL-17 和 IFN-γ 双敲除小鼠仍能发生严重的视网膜炎症，且眼部浸润的 CD4⁺T 细胞产生 GM-CSF 增加，GM-CSF 通过激活和吸引嗜酸性粒细胞进入眼部组织，推动疾病进展。

广告 聚焦食品安全和农残新国标！看赛默飞全套农残分析解决方案，赢取新年盲盒！

目前，针对 Th17 细胞介导的炎症，已经开发出多种治疗策略，主要集中在抑制 Th17 细胞的分化和激活，或中和 Th17 效应细胞因子。Th17 细胞从初始 CD4 T 细胞分化高度依赖 IL-23、IL-6 和 IL-1β ，针对这些细胞因子或其受体的干预措施，成功抑制了 Th17 细胞的增殖和细胞因子产生，有效控制了 EAU 中的眼部炎症。乌司奴单抗通过靶向 IL-12 和 IL-23 阻断 Th1 和 Th17 反应，在治疗脊柱关节炎相关葡萄膜炎方面展现出一定的前景；沙瑞鲁单抗通过阻断 IL-6 受体抑制 Th17 细胞分化，在非感染性葡萄膜炎的 2 期临床试验中被证明有效；阿那白滞素（IL-1 受体拮抗剂）和卡那单抗（抗 IL-1β 中和抗体）在治疗白塞病相关葡萄膜炎时，能够改善视网膜血管炎病变和葡萄膜炎发作，减少类固醇用量。然而，IL-17 中和剂如依奇珠单抗和司库奇尤单抗在治疗葡萄膜炎方面的效果并不理想，这表明 IL-17 在葡萄膜炎发病机制中可能具有多种复杂的作用。

Th17 细胞在免疫调节中的作用

传统观点认为，Th17 细胞在自身免疫性疾病中主要通过分泌促炎细胞因子发挥致病作用，但越来越多的证据表明，Th17 细胞具有更为复杂的免疫调节功能。Th17 细胞能够表达 IL-10、IL-24 和转化生长因子（TGF）-β 等免疫调节细胞因子。

IL-10 可以直接反馈作用于 Th17 细胞，抑制其 IL-17 的产生，在 EAU 中限制 Th17 细胞的致病性。TGF-β 对于调节性 T 细胞（Treg）的分化至关重要，Treg 细胞可以抑制 Th17 细胞表达 IL-17，从而限制 EAU 的发展。IL-24 则通过诱导 Th17 细胞产生 IL-10，间接抑制 IL-17 的产生，改善 EAU 症状。这些直接和间接的调节机制，充分体现了细胞因子之间复杂的相互作用以及在维持免疫稳态中的重要性。

值得注意的是，Th17 细胞的标志性细胞因子 IL-17 也具有免疫抑制功能。IL-17 可以抑制 Th1 介导的结肠炎，调节 Th17 细胞自身的反应。在自身免疫性葡萄膜炎中，IL-17 还参与诱导 Foxp3⁺Treg 细胞的产生。多项研究证实了 Th17 细胞产生 IL-10 的能力。当人类 Th17 细胞被金黄色葡萄球菌激活时，会共表达 IL-10，发挥免疫调节功能。TGF-β 和 IL-27 可以介导 Th17 细胞产生 IL-10，涉及的信号通路包括 Smad3/Smad4 和 c-Maf/RORγt/Blimp-1。在小鼠 Th17 细胞分化的后期阶段，也检测到 IL-10 的表达，产生 IL-10 的 Th17 细胞在肠道炎症的恢复阶段发挥重要作用，并且在 EAU 的各个阶段都存在，这表明 IL-10 的表达对于炎症反应后的免疫下调至关重要。

IL-24 属于 IL-10 细胞因子家族，是 Th17 细胞分泌的一种抑制性细胞因子。体外研究表明，IL-24 可以抑制人 CD4⁺Th 细胞和 CD8⁺细胞毒性 T 细胞产生 IFN-γ 和 IL-17。在转录组分析中，IL-24 和 IL-10 在 Th17 细胞分化的后期被检测到，提示它们在免疫反应收缩阶段可能具有相似的功能。研究团队发现，Th17 细胞产生的 IL-17 可以通过核因子 κB（NF-κB）信号通路诱导 IL-24 的产生，形成负反馈调节环，限制 Th17 细胞相关细胞因子的分泌。缺乏 IL-24 会导致 EAU 和 EAE 病情加重，而给予 IL-24 无论是全身给药还是玻璃体内注射，都能减轻 EAU 小鼠的视网膜炎症，并且在人 ARPE-19 细胞系中也证实了 IL-24 的免疫调节作用。此外，IL-24 还可以通过一种独特的机制，诱导 Th17 细胞产生 IL-10，该机制不依赖于与细胞表面受体的相互作用，而是通过将 STAT3 转运到线粒体，调节 IL-10 的表达，在中枢神经系统炎症的缓解中发挥作用，但在 EAU 和视网膜炎症中的具体作用仍需进一步研究。

TGF-β 是一种重要的抗炎细胞因子，能够抑制多种免疫细胞的功能，在维持外周免疫耐受中发挥关键作用，它对于 Treg 细胞的诱导至关重要。研究发现，Th17 细胞可以自分泌 TGF-β1，TGF-β1 缺陷的 Th17 细胞致病性更强，在 EAE 和结肠炎的过继转移模型中会导致更严重的疾病后果，但其在葡萄膜炎发展中的具体作用还需要进一步深入研究。

Th17 反应在其他视网膜疾病中的作用

年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种渐进性的退行性眼病，主要影响黄斑区，导致中心视力下降。虽然 AMD 的确切病因尚不清楚，但慢性炎症和免疫系统失调被认为在其发病过程中起着重要作用。研究发现，AMD 患者的 PBMC 中，产生 IL-17 和 IFN-γ 的 CD4⁺T 细胞数量比健康人增多，这些 Th17 和 Th1 细胞可以促进巨噬细胞向促炎的 M1 表型分化，与 AMD 的发病机制相关。此外，IL-17/Th17 还可能通过促进血管生成参与 AMD 的发展，补体成分 C5 的裂解产物过敏毒素 C3a 和 C5a 可以调节 Th17 细胞的分化和 IL-17 的产生，但 Th17 反应与 AMD 之间的精确关系仍有待进一步研究。

青光眼是一组以视神经进行性退变为特征的眼病，通常与眼压升高有关。传统上认为青光眼主要影响视神经，但近年来的研究表明，神经视网膜的炎症在青光眼的发展中也起着重要作用，炎症反应会导致视网膜神经节细胞受损，进而影响视力。虽然目前缺乏直接证据表明 IL-17/Th17 与青光眼患者之间的关联，但研究发现青光眼患者的 Th17 细胞表达更高水平的 IL-21，增强了刺激免疫球蛋白 G（IgG）产生的能力，而自身抗体的存在是青光眼的一个特征，可能导致视网膜神经节细胞死亡和视神经损伤。在青光眼动物模型中，眼压升高破坏血 - 视网膜屏障后，共生微生物群激活的 CD4⁺T 细胞会迁移到视网膜并积聚，导致视网膜神经节细胞丢失和轴突损伤，但 Th17 细胞在这一过程中的具体作用还需要进一步研究，毕竟 Th17 细胞也可以被共生微生物群激活，并且在 EAU 的发展中起着重要作用。

结论

Th17 细胞在葡萄膜炎的发病过程中扮演着关键角色，它通过释放 IL-17、IL-17F、GM-CSF 等促炎细胞因子，驱动炎症反应，导致组织损伤，在疾病的发生和发展中起到重要作用。然而，EAU 研究揭示了 Th17 细胞更为复杂的一面，它不仅能够启动和维持炎症，还可以通过产生 IL-10、IL-24 和 TGF-β 等细胞因子促进炎症的消退。IL-17 在诱导 Foxp3⁺Treg 细胞方面的作用，进一步表明 Th17 细胞及其相关反应在眼部炎症的发生和缓解中都发挥着作用，这也解释了为什么 IL-17 中和剂在治疗葡萄膜炎时效果不一致。

这种双重性对于葡萄膜炎治疗策略的开发具有重要意义，需要在靶向 Th17 细胞的治疗中寻求平衡。IL-10、IL-24 和 TGF-β 在 EAU 中与 Th17 细胞相关的具体功能还有待进一步深入研究，有望通过对这些细胞因子的精细调节，开发出更有效的葡萄膜炎治疗方法，为患者带来新的希望。

打赏

下载安捷伦电子书《通过细胞代谢揭示新的药物靶点》探索如何通过代谢分析促进您的药物发现研究

10x Genomics新品Visium HD 开启单细胞分辨率的全转录组空间分析！

欢迎下载Twist《不断变化的CRISPR筛选格局》电子书

单细胞测序入门大讲堂 - 深入了解从第一个单细胞实验设计到数据质控与可视化解析

下载《细胞内蛋白质互作分析方法电子书》