直接和间接抑制 MCL1协同 BCLXL抑制，为胃癌治疗带来新曙光

　　为改善晚期胃癌治疗现状，研究人员开展靶向 BCL_XL和 MCL₁的研究，发现联合抑制可增强抗癌活性。

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　　胃癌是全球第五大常见且致命的癌症，多数晚期患者预后差，现有治疗手段效果不佳。为了找到更有效的治疗策略，中国医学科学院 & 北京协和医学院的研究人员开展了一项研究，该研究成果发表在《Cell Death and Disease》上。

研究人员利用多种胃癌细胞系、肿瘤类器官和异种移植模型，从体外和体内实验两方面着手，系统研究了促生存 BCL₂家族蛋白在胃癌细胞存活和耐药中的作用，旨在明确靶向这些蛋白的治疗策略。

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研究人员采用了多种关键技术方法。细胞模型构建方面，培养多种人胃癌细胞系及患者来源的肿瘤类器官（PDOs），并构建了多种动物模型，如 NCI-N87 和 SNU-668 异种移植模型、PDX 模型等；基因编辑技术上，运用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术，对相关基因进行敲除或编辑；检测分析层面，通过免疫印迹（Western blotting）检测蛋白表达水平，使用 RNA 干扰（RNAi）技术抑制基因表达，借助细胞活力检测（如 CellTiter-Glo 2.0 Cell Viability Assay）评估药物效果，还利用 qRT-PCR 分析基因转录水平。

研究结果如下：

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1. 胃癌细胞系对 BH3 模拟药物的反应：研究人员选取代表四种 TCGA 分子亚型的 16 种胃癌细胞系，评估它们对 BCL₂、BCL_XL和 MCL₁抑制剂的敏感性。结果显示，部分细胞系对 BCL_XL或 MCL₁抑制敏感，但对 BCL₂抑制无反应。此外，HER2 扩增的细胞系对 BCL_XL抑制剂更敏感，且 BCL_XL蛋白水平比 BCL₂L1 拷贝数变异（CNVs）更能预测胃癌细胞对 MCL₁和 BCL_XL抑制剂的敏感性。
2. BCL_XL和 MCL₁对胃癌细胞凋亡的影响：研究发现，双重抑制 BCL_XL和 MCL₁可协同杀死胃癌细胞系和患者来源的肿瘤类器官，且这种协同作用通过细胞凋亡实现。在体内实验中，联合靶向 BCL_XL和 MCL₁也显著抑制了肿瘤生长。
3. 间接靶向 MCL₁的药物及作用机制：由于直接联合 BCL_XL和 MCL₁抑制剂存在毒性问题，研究人员寻找间接靶向 MCL₁的药物。结果发现，抗有丝分裂化疗药物可通过泛素 - 蛋白酶体途径诱导 MCL₁降解，且与 BCL_XL抑制剂联合使用时，显著增强了对胃癌细胞的杀伤作用；HER2 靶向药物可抑制 HER2 扩增胃癌细胞中 MCL₁的转录，与 BCL_XL抑制剂联合使用时，也能增强抗癌活性；STAT3 和 SRF 协同调节 MCL₁转录，靶向 STAT3 或 SRF 与 BCL_XL抑制剂联合使用，可增强对胃癌细胞的杀伤作用，且这种作用不限于 HER2 扩增的胃癌细胞。

研究结论表明，MCL₁和 BCL_XL是维持胃癌细胞存活的关键因素，靶向这两个蛋白，无论是直接抑制还是通过合理的联合治疗，都可能显著改善胃癌患者的预后，尤其是晚期患者。然而，目前 BCL_XL和 MCL₁靶向治疗存在一些问题，如 BCL_XL靶向治疗会导致血小板减少，MCL₁靶向治疗存在心脏毒性。但研究人员发现的间接靶向 MCL₁的药物，为解决这些问题提供了可行的方法。此外，研究首次发现 BCL_XL抑制剂与 HER2 靶向药物或 STAT3 抑制剂联合使用时具有强大的协同活性，这为开展临床试验评估选择性 BCL_XL靶向药物的安全性和兼容性提供了依据。

综上所述，该研究为胃癌治疗提供了新的理论基础和潜在的治疗策略，具有重要的临床意义，有望为胃癌患者带来新的希望。

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