脾脏：清除血液中耐药肺炎链球菌的关键防线 —— 揭示机体抗菌免疫新机制

　　为探究脾脏在清除侵袭性细菌中的作用，研究人员以肺炎链球菌为对象，发现脾脏可清除肝脏耐药菌株，为抗感染研究提供新思路。

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　　在人体健康的保卫战中，细菌感染始终是一个棘手的难题，尤其是由包膜细菌引起的侵袭性感染，如同隐藏在暗处的 “杀手”，严重威胁着人类的生命健康。这些包膜细菌能引发肺炎、败血症和脑膜炎等多种致命疾病，其外层的包膜结构，就像一层坚固的 “铠甲”，凭借着高黏性和负电荷等特性，帮助细菌抵抗吞噬细胞的攻击，让免疫系统的防御面临巨大挑战。

在众多致病细菌中，肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）堪称 “佼佼者”，它拥有超过 100 种包膜血清型，不同血清型的致病能力差异巨大。肝脏和脾脏作为人体免疫系统的重要 “关卡”，在清除血液循环中的细菌方面发挥着关键作用。肝脏中的库普弗细胞（Kupffer cells，KCs）就像忠诚的 “卫士”，能有效捕获和消灭许多包膜细菌，但面对某些高毒力的包膜类型时，也会 “力不从心”。而脾脏，这个人体最大的免疫器官，在抵御包膜细菌感染中究竟扮演着怎样的角色，一直是科学界亟待解开的谜团。以往的研究虽然认识到脾脏的重要性，但对于其具体的免疫机制，尤其是在清除特定细菌时的详细过程，仍知之甚少。

为了深入探究脾脏在清除侵袭性细菌中的作用机制，清华大学的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们以肺炎链球菌为研究对象，通过一系列严谨的实验，揭开了脾脏免疫功能的神秘面纱。研究发现，脾脏是清除肝脏耐药型肺炎链球菌的重要免疫器官。在感染初期，脾脏能够有效控制这些耐药菌株在血液中的生长，为机体的免疫防御争取宝贵时间。进一步研究表明，脾红髓（RP）巨噬细胞是发挥这一功能的主要 “功臣”，它们如同训练有素的 “特种兵”，承担着吞噬和清除细菌的关键任务。同时，血浆中的天然抗体（nAbs）和补体系统也参与其中，它们相互协作，共同构建起一道强大的免疫防线。这一发现不仅为理解机体对血液细菌感染的天然防御机制提供了新的视角，也为解释脾切除个体对肺炎链球菌高度易感的现象提供了理论依据，更为开发针对包膜病原体的疫苗和治疗性抗体奠定了重要基础。该研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。动物实验方面，选用雌性 C57BL/6 小鼠构建败血症感染模型，通过静脉注射不同剂量的肺炎链球菌，模拟人体感染过程，监测细菌血症动力学、组织细菌载量以及小鼠的生存情况。细胞层面，采用细胞分选和免疫荧光成像技术，精准鉴定和定位脾脏中的免疫细胞，直观观察细菌与免疫细胞的相互作用。分子水平上，利用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测抗体滴度，明确天然抗体在免疫过程中的作用。此外，还运用基因编辑技术构建基因敲除小鼠模型，深入探究特定基因和蛋白在免疫反应中的功能。

下面来详细看看研究结果。首先，脾脏可消除肝脏耐药的高毒力肺炎链球菌。研究人员发现，肝脏耐药的高毒力肺炎链球菌血清型能逃避 KCs 的捕获和清除，导致败血症甚至死亡。但在感染初期，血液中的这些细菌会出现短暂的 “清除期”。进一步研究发现，脾脏在这一过程中发挥了关键作用，脾切除小鼠无法有效控制细菌生长，而正常小鼠则能在感染早期清除细菌，这表明脾脏是清除肝脏耐药高毒力肺炎链球菌的主要免疫器官。

其次，RP 巨噬细胞对脾脏清除肝脏耐药肺炎链球菌至关重要。研究人员通过选择性耗竭实验发现，去除 RP 巨噬细胞会显著损害脾脏对肺炎链球菌的清除能力，而去除边缘区（MZ）和金属 ophilic（MP）巨噬细胞则影响较小。利用基因敲除小鼠模型进一步验证了 RP 巨噬细胞的关键作用，且免疫荧光显微镜观察发现，肺炎链球菌主要与 RP 巨噬细胞共定位，这充分证明了 RP 巨噬细胞在清除细菌中的主导地位。

然后，RP 巨噬细胞具备吞噬杀伤肺炎链球菌的能力。研究人员通过一系列实验，包括耗竭中性粒细胞和炎症单核细胞（IMs）、利用双光子合成孔径显微镜（2pSAM）进行实时观察等，发现中性粒细胞和 IMs 在感染早期对脾脏清除肺炎链球菌的作用较小，而 RP 巨噬细胞能够独立吞噬和杀伤捕获的肺炎链球菌，其吞噬体与溶酶体融合，在酸性环境中有效杀灭细菌。

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再者，RP 巨噬细胞借助 nAbs 清除肝脏耐药肺炎链球菌。研究人员通过实验推测 RP 巨噬细胞可能借助调理素来捕获细菌，随后利用 B 细胞缺陷小鼠模型和体外实验证实，nAbs 在 RP 巨噬细胞介导的肺炎链球菌清除过程中不可或缺，且主要通过激活补体系统发挥作用，而非与抗体受体结合。

接着，研究发现保护性 nAbs 靶向肺炎链球菌细胞壁磷胆碱（PC）。研究人员通过 ELISA 检测发现，正常小鼠和人类血清中存在大量针对 PC 的 nAbs，且这些 nAbs 对清除肝脏耐药肺炎链球菌至关重要。实验表明，补充抗 PC nAbs 能显著提高正常小鼠对肺炎链球菌的清除能力，降低感染死亡率，这为治疗肺炎链球菌感染提供了新的潜在策略。

另外，补体 C3 对脾脏清除高毒力肺炎链球菌必不可少。研究人员利用补体 C3 基因敲除小鼠模型发现，补体 C3 在感染早期对清除高毒力肺炎链球菌至关重要，缺乏补体 C3 会导致细菌清除能力严重受损，血液中细菌载量大幅增加，小鼠死亡率显著上升。同时，研究还发现补体激活的替代途径在这一过程中发挥着重要作用，但其具体机制仍有待进一步探究。

最后，脾脏的抗菌免疫作用具有血清型独立性。研究人员发现，脾脏能够清除多种肝脏耐药的肺炎链球菌血清型，且 RP 巨噬细胞、抗 PC nAbs 和补体 C3 在这一过程中发挥着关键作用。此外，在肝脏免疫功能受损的情况下，脾脏还能清除原本由肝脏清除的低毒力肺炎链球菌，成为肝脏抗菌防火墙的重要后备力量。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了脾脏中 RP 巨噬细胞、nAbs 和补体系统协同清除肝脏耐药肺炎链球菌的详细机制，为理解机体的抗菌免疫提供了全新的概念框架。脾脏作为肝脏抗菌防火墙的备份器官，在肝脏无法有效清除细菌时发挥关键作用。这一发现不仅有助于深入了解人体免疫系统的工作原理，也为开发新型抗菌策略提供了重要理论依据。未来，进一步研究这些免疫机制在人体中的应用，有望开发出更有效的疫苗和治疗方法，对抗包膜细菌感染，守护人类健康。

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