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本文聚焦 KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。介绍了 KRAS 突变情况、现有 KRASG12C抑制剂疗效及局限，分析耐药机制，探讨联合治疗策略，为该领域研究与临床治疗提供全面参考。
KRAS 突变在非小细胞肺癌中的情况
RAS 超家族蛋白（HRAS、KRAS 和 NRAS）是一类 G 蛋白，具有内在的鸟苷三磷酸酶（GTPase）活性，位于受体酪氨酸激酶（RTKs）下游。KRAS 可在野生型结合鸟苷三磷酸（GTP）的激活态（ON）和结合鸟苷二磷酸（GDP）的失活态（OFF）之间循环，调节正常细胞的增殖、生长和存活。
当 KRAS 发生突变时，其内在的 GTPase 活性降低，与 GTPase 激活蛋白（GAPS）的相互作用能力减弱，导致结合 GTP 的 KRAS 异常增多，持续激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK/ERK）和磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）等下游关键信号通路，促使肿瘤发生发展。
KRAS 突变在非小细胞肺癌中较为常见，在小细胞肺癌中突变率约为 5%，在肺腺癌中突变率约为 25%。致癌突变最常发生在 G12、G13 和 Q61 密码子，其中 KRASG12C突变最为普遍，占比达 41%，其次是 G12V（21%）和 G12F/D（17%）。KRASG12C突变在肺腺癌中约占 14%，在鳞状非小细胞肺癌中占 1%-4%，与更具侵袭性的临床表型相关，是影响非小细胞肺癌患者生存的预后因素。
KRAS OFF 抑制剂
过去，由于 KRAS 在正常组织发育中的关键作用，以及抑制野生型 RAS 蛋白可能带来的毒性，直接靶向 KRAS 颇具挑战，KRAS 曾被认为是 “不可成药” 的靶点。直到发现了 KRAS 的开关 II 口袋，才促使了针对 KRASG12C异构体的抑制剂研发。
目前，索托拉西布（sotorasib，AMG 510，安进公司）和阿达格拉西布（adagrasib，MRTX849，米拉蒂治疗公司）这两种 KRASG12C抑制剂已获批用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的二线治疗。它们都是高特异性的小分子，能不可逆地将 KRASG12C捕获在无活性的 GDP 结合状态，从而抑制其活性，但这也存在局限性，因为癌细胞中的 KRASG12C主要以结合 GTP 的形式存在。
索托拉西布能与 KRASG12C开关 II 区域的半胱氨酸残基结合，不可逆地抑制 KRAS 信号传导和下游 MAPK 通路。在一项 1 期研究证明其对包括非小细胞肺癌在内的 KRASG12C突变实体瘤有效后，2 期 CodeBreak100 研究对经抗程序性死亡 1（PD-1）或抗程序性死亡配体 1（PD-L1）免疫治疗、铂类化疗或放化疗后进展的 mNSCLC 患者使用索托拉西布进行评估。研究显示，在 124 例可评估患者中，客观缓解率（ORR）为 37.1%，疾病控制率为 80.6%，中位无进展生存期（mPFS）为 6.8 个月，中位总生存期（mOS）为 12.5 个月。索托拉西布于 2021 年 5 月 28 日获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于 KRASG12C驱动的晚期非小细胞肺癌二线治疗。不过，其常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括胃肠道毒性（如腹泻、恶心）、转氨酶升高和疲劳等，3 - 4 级 TRAEs 发生率为 20.6%。
为进一步确认索托拉西布的临床获益，3 期随机 CodeBreak200 试验将其与多西他赛进行对比。结果显示，索托拉西布组的 PFS 为 5.6 个月，优于多西他赛组的 4.5 个月，但两组的 OS 无显著差异。该研究存在一些设计局限性，如对照组选择、样本量、交叉治疗和删失率等问题，影响了 PFS 和 OS 评估的可靠性。
阿达格拉西布在 1/1b 期研究中显示出临床活性后，开展了 2 期多中心单臂扩展队列 KRYSTAL-1 试验。结果表明，在中位随访 15.6 个月时，ORR 为 42.9%，中位缓解持续时间（DOR）为 8.5 个月，PFS 为 6.5 个月，mOS 为 12.6 个月。阿达格拉西布于 2022 年 12 月 12 日获得 FDA 加速批准用于晚期 KRASG12C突变非小细胞肺癌二线治疗。其常见 TRAEs 有胃肠道毒性（如腹泻、恶心、呕吐）、疲劳和肝酶升高，≥3 级 TRAEs 发生率为 44.8%。血浆循环肿瘤 DNA（ctDNA）分析发现，治疗第 2 周期 ctDNA 清除与更高的 ORR 相关，第 4 周期 ctDNA 清除与更好的 OS 相关。
3 期随机 KRYSTAL-12 试验对比了阿达格拉西布和多西他赛，结果显示阿达格拉西布在 PFS 和 ORR 方面均优于多西他赛，但与 KRYSTAL-1 试验相比，ORR 和 PFS 获益有所降低。
多项研究探索了哪些患者亚组可能从第一代 KRASG12C抑制剂中获得更大或更小的益处。结果发现，PD-L1 阴性、某些共突变状态（如不同的 KEAP1、STK11 和 TP53 突变组合）的患者，以及基线血浆肿瘤负荷、特定共突变情况等因素，与抑制剂的治疗反应存在关联，但尚未确定明确的预测生物标志物。
目前，多种下一代 KRASG12C选择性抑制剂正在临床试验中进行研究。例如，divarasib 在 1 期研究中展现出较高的 ORR（53.4%）、较长的 mPFS（13.1 个月）和较低的≥3 级 TRAEs 发生率（11%）；olomorasib 在 1/2 期研究中，对既往接受过 KRASG12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者，ORR 为 41%，PFS 为 8.1 个月，安全性良好。此外，opnurasib、fulzerasib、glecirasib 和 garsorasib 等也在进行临床试验评估。
KRAS OFF 抑制剂的中枢神经系统活性
KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者中，脑转移（BM）发生率较高，约为 40%。一些 KRASG12C抑制剂在治疗未经治疗的非小细胞肺癌脑转移方面显示出有前景的活性。
在 KRYSTAL-1 试验中，未经治疗的脑转移患者全身 ORR 为 30%，中位颅内 DOR 为 12.7 个月；在 KRYSTAL-12 试验中，颅内 ORR 为 24%。虽然索托拉西布对中枢神经系统（CNS）的活性尚不明确，但 CodeBreak100 的回顾性事后分析显示，88% 可评估 CNS 疾病的患者实现了颅内疾病控制，且有脑转移患者的 mOS 为 8.3 个月，无脑转移患者为 13.6 个月。Codebreak200 研究纳入了稳定且经治疗的脑转移患者，索托拉西布相比多西他赛，降低了 CNS 无进展生存期风险，延迟了 CNS 复发。garsorasib 和 olomorasib 单药治疗也显示出早期的临床 CNS 疗效，颅内 ORR 分别为 17% 和 80%。不过，由于患者数量较少，还需更大规模的专门脑转移试验来确定现有 KRASG12C抑制剂对未经治疗脑转移患者的疗效。
RAS ON 抑制剂
第一代 KRASG12C（RAS OFF）抑制剂在治疗 KRASG12C突变非小细胞肺癌方面取得了进展，但治疗反应不理想和耐药问题依然突出。为此，人们开发了新的治疗策略，包括下一代 KRASG12C抑制剂和更广泛作用的 RAS ON 抑制剂。
三聚体复合物（tri-complex）RAS 抑制剂是一类等位基因特异性和泛等位基因靶向药物，通过独特机制与激活态的 RAS（RAS ON）结合，与亲环蛋白 A（CypA）形成分子 “胶水”。例如，口服抑制剂 RMC-6291 能与 KRASG12C和 CypA 结合，迅速破坏 RAS 效应器结合，阻断 KRASG12C突变介导的信号传导。与阿达格拉西布和索托拉西布不同，它能共价结合活性 GTP 结合态的 KRASG12C（ON）和 CypA，形成无活性的三聚体复合物，为 KRAS 驱动的肿瘤治疗提供了新途径。临床前研究显示，RMC-6291 对 KRASG12C突变肿瘤的 RAS 信号抑制作用显著且持久，疗效优于阿达格拉西布。初步数据表明，它对 KRASG12C突变且接受过 KRASG12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者具有有前景的抗肿瘤活性，有望克服第一代 KRASG12C抑制剂的局限性。
新型的 RASMULTI（ON）抑制剂可靶向所有 RAS 异构体，目前正在临床试验中进行测试。这类药物与 RASG12C（ON）抑制剂类似，能在活性 RAS 和 CypA 蛋白之间形成三聚体复合物。RMC-6236 是一种 RASMULTI抑制剂，对 RAS 野生型和多种其他突变蛋白（如 G12X、G13 和 Q61）均有活性。一些病例报告显示，它对晚期 KRAS G12X 突变的非小细胞肺癌、胰腺癌和卵巢癌患者有客观缓解。1 期临床试验评估了其在既往接受过治疗的携带 KRAS G12X（约 50% 为 KRAS G12D，排除 G12C）的转移性实体瘤患者中的安全性和疗效，结果显示出肿瘤缩小和血液 ctDNA 中 KRAS 突变等位基因减少等抗肿瘤活性。常见的 3 级 TRAEs 为皮疹，仅 1 例患者出现 4 级肿瘤部位肠穿孔。不过，还需 3 期随机试验来评估其与现有标准治疗（SOC）相比的疗效和安全性。
此外，还有其他几种三聚体复合物抑制剂正在进入临床试验阶段，相关疗效数据有待公布。例如，RM-018 这种新型三聚体复合物 KRAS ON 抑制剂，能克服对 RAS OFF 抑制剂的耐药性，抑制 KRASG12C以及影响开关 II 口袋的新型二次突变 KRAS Y96D。同时，一些针对 G12D 或其他变体（如 KRAS G13C）的 RAS ON 小分子抑制剂也在测试中，在确定其能否用于临床之前，还需要更深入地分析疗效和毒性。
对 KRASG12C抑制的耐药机制
与非小细胞肺癌中的 EGFR 和 ALK 抑制剂不同，索托拉西布和阿达格拉西布不能提供持久有效的治疗反应，这表明存在肿瘤内在耐药性。对 KRASG12C抑制剂的获得性耐药机制主要可分为两类：一类是靶点耐药，如 KRAS 的二次改变；另一类是非靶点耐药，包括上游、下游或平行旁路机制、肿瘤微环境（TME）变化以及组织学转化等。
在肿瘤中，2.8% 会出现新的二次 KRAS 突变或扩增，这可能导致对 KRASG12C抑制剂产生耐药性。一些非 G12C 位点的二次突变（如 G12D/V/R、G13D、Q61H），以及从 G12C 到 G12W 的等位基因重排，都能诱导获得性耐药。接受索托拉西布治疗的 KRASG12C突变肿瘤患者中，43 例患者中有 27 例出现了治疗后新的基因改变，包括二次 KRAS 突变和拷贝数增加。CodeBreak100 的血浆生物标志物分析显示，疾病进展时获得的基因组改变具有异质性和多克隆性，涉及多个基因（如 EGFR、二次 RAS 突变等）的变化和 RTK 通路失调。阿达格拉西布治疗后，药物结合口袋也出现了多种突变（如 Y96C、H95R、H95D），导致对该药物的敏感性下降。值得注意的是，H95 改变虽降低了对阿达格拉西布的敏感性，但不影响对索托拉西布的敏感性。
对 KRASG12C抑制的耐药还可能源于上游信号通路（如 SHP2、SOS、RTKs）的改变，这会导致适应性和获得性耐药。上调上游 RTKs（如 EGFR、HER2、MET）会增加 KRASG12C处于 GTP 结合形式的频率，激活 MAPK 信号通路，从而对索托拉西布和阿达格拉西布治疗产生耐药。抑制 RAS 信号传导会诱导编码 RTKs 及其配体的基因表达，导致 RAS - MAPK 通路快速反弹激活，形成适应性耐药。因此，抑制上游效应通路（如 SHP2 和 SOS1）可以减少 KRASG12C突变癌细胞的激活。此外，在接受 KRASG12C抑制剂治疗的 KRASG12C突变非小细胞肺癌患者中，也观察到了 MET 扩增这一常见的旁路耐药机制，且这类肿瘤通常不具有多基因耐药机制。目前，同时抑制 KRASG12C和上游 RTKs 或其他蛋白（如 SHP2、SOS1）以克服内在耐药的治疗方法正在积极研究中。
平行通路可通过不同机制绕过 KRASG12C抑制，如细胞周期调控改变、表型转化或肿瘤微环境修饰。组织学转化是一种常见的非靶点耐药机制，在接受阿达格拉西布治疗的患者中也有出现。肿瘤微环境的变化、转化生长因子 -β（TGF-β）信号增加、上皮 - 间质转化（EMT）和新生血管生成等，都有助于耐药的产生。
总之，多种靶点和非靶点机制都能导致对 KRASG12C抑制剂的耐药，且多种耐药机制可能同时存在。例如，一例接受索托拉西布治疗的 KRASG12C突变非小细胞肺癌患者的快速尸检报告显示，肿瘤存在多种耐药机制，包括 KRASG12C等位基因频率降低、MAPK 通路重新激活和肿瘤免疫逃逸等。因此，需要新的治疗策略来改善 KRASG12C突变非小细胞肺癌复发患者的预后。目前，多项临床试验正在评估阿达格拉西布和索托拉西布与其他 RTK 抑制剂（如 MEK 抑制剂曲美替尼、EGFR 抑制剂帕尼单抗）或 SHP2 抑制剂（如 TNO155a）联合治疗的效果。此外，开发具有不同作用机制和等位基因特异性的 KRASG12C抑制剂，对于克服新出现的靶点耐药机制至关重要。同时，联合使用两种不同类型的直接 KRAS 抑制剂，可能在预防二次突变和 RAS 信号通路反弹激活方面具有优势。
KRASG12C抑制剂联合治疗策略
免疫检查点抑制剂（ICIs）已改变了多种肿瘤的治疗模式，是驱动基因阴性的转移性非小细胞肺癌（包括 KRASG12C突变肿瘤患者）的一线治疗选择。致癌 KRAS 驱动的肿瘤具有免疫抑制性肿瘤微环境，肿瘤浸润 T 细胞活性降低。而抑制 KRAS 则与增强细胞毒性 T 细胞向肿瘤的浸润有关。因此，人们期望利用 KRAS 抑制与 ICIs 的协同作用，改善晚期 KRASG12C突变非小细胞肺癌患者的治疗效果。
临床前研究表明，索托拉西布与抗 PD-1 疗法联合可增加 CD8+ T 细胞浸润，增强抗肿瘤免疫。然而，早期临床研究中，KRASG12C抑制剂与抗 PD (L)-1 联合治疗非小细胞肺癌时遇到了挑战，主要是 TRAEs 增加，尤其是肝毒性。CodeBreak100/101 研究的早期报告显示，索托拉西布与 ICI 联合治疗的 3 或 4 级肝毒性发生率高于索托拉西布单药治疗。在既往使用过 ICI 的患者中，也观察到了严重的索托拉西布相关肝毒性，有研究建议在 ICI 给药 3
