从植物源真菌灰绿青霉 L1 中发现结构多样的聚酮类和生物碱：拓展天然产物结构与生物活性边界

　　为从内生真菌中寻找活性分子，中山大学研究人员对从巴豆（Croton cnidophyllus）分离出的灰绿青霉（Penicillium canescens）L1 进行研究。结果得到 34 种结构多样的次生代谢产物，其中 7 种为新结构，部分化合物对 NCI-H1975 细胞有良好细胞毒活性。该研究拓展了聚酮类结构多样性。

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　　在生命科学和健康医学领域，天然产物一直是新药研发的重要源泉。真菌作为一类神奇的微生物，能够产生结构多样、功能各异的次生代谢产物，其中蕴含着巨大的药用潜力。青霉属（Penicillium）真菌广泛分布，是发现新型代谢物的 “富矿”。灰绿青霉（Penicillium canescens）作为青霉属的常见成员，此前研究已揭示其能产生多种具有独特结构和多样活性的分子，然而其化学组成和生物活性的全貌仍有待进一步挖掘。为了更深入地探索内生真菌的化学奥秘，寻找潜在的新型药物先导化合物，中山大学的研究人员开展了对灰绿青霉 L1 的研究。该研究成果发表在《Natural Products and Bioprospecting》杂志上，为天然产物研究领域带来了新的突破和希望。

研究人员采用了多种先进技术方法来深入探究灰绿青霉 L1 的次生代谢产物。在结构鉴定方面，运用核磁共振（NMR）技术，通过分析化合物的 1H NMR、13C NMR 等数据，获取分子的结构信息；借助高分辨电喷雾电离质谱（HR-ESI-MS）精确测定化合物的分子量；利用圆二色谱（ECD）计算和 X 射线衍射确定化合物的绝对构型。在活性检测上，选用 NCI-H1975 细胞模型，采用 Cell Counting Kit-8 试剂检测细胞活力，评估化合物的细胞毒活性。

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研究结果

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1. 化合物分离与鉴定：从灰绿青霉 L1 发酵产物中成功分离出 34 种结构多样的次生代谢产物，包括聚酮类（1 - 3）、倍半萜类（24 和 25）和生物碱（26 - 34）。其中，penicanesols A - G（1 - 7）为全新结构。以 penicanesol A（1）为例，它是一种罕见的由苯酞衍生物衍生的二聚体，具有独特的 5/6/6/6/5 杂五环核心结构。通过对其 HR-ESI-MS 数据（m/z 411.1055 [M + Na]⁺）、1D NMR 数据、IR 光谱分析，结合 HMBC 相关性分析确定其结构单元连接方式，最终通过 X 射线单晶衍射确定（3S,5’S,6’S）绝对构型。
2. 已知化合物确认：鉴定出 27 种已知化合物，如 penicanesin E（8）、curvulol（9）等。这些化合物通过与文献报道的光谱数据对比得以确认。
3. 细胞毒活性筛选：对分离得到的部分化合物（1 - 15 和 21 - 34）进行 NCI-H1975 细胞毒活性评估。在 20 μM 浓度下，化合物 9 和 13 表现出良好的细胞毒性，其中化合物 13 活性尤为显著，其 IC₅₀值为 4.24 ± 0.13 μM，优于阳性对照药物吉非替尼（IC₅₀=12.99 ± 0.13 μM）。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次对灰绿青霉 L1 的化学组成进行系统分析，发现 7 种新的聚酮类化合物，丰富了聚酮类化合物的结构多样性。同时，化合物 13 等表现出的强细胞毒活性，为新型抗癌药物的研发提供了潜在的先导化合物，加深了人们对植物源真菌灰绿青霉 L1 化学和生物活性多样性的理解，在天然产物研究和药物开发领域具有重要意义，有望推动相关领域进一步探索真菌次生代谢产物的药用价值，为解决人类健康问题提供新的思路和方向。

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