《Current Oncology Reports》：Reflecting on Cancer Pain as Constant Acute Pain, not Chronic Pain. ‘Known Knowns, Known Unknowns, Unknown Unknowns’
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本文是一篇关于阿片类药物反应性癌症疼痛（ORCP）的综述。文中探讨了 ORCP 应被重新定义为 “持续性急性疼痛” 的假设，分析了相关证据及临床意义，强调早期有效控制疼痛的重要性，对优化癌症疼痛管理有重要参考价值。
引言
在全球范围内，众多临床医生都面临着患者对顽固性癌症疼痛的恐惧这一难题。目前，尚无被广泛接受的癌症疼痛分类，尽管世界卫生组织（WHO）发布癌症疼痛指南已有三十多年，但癌症疼痛的治疗仍不尽人意。清晰界定癌症疼痛的本质，对于优化其管理至关重要。
慢性疼痛通常指持续超过正常愈合时间的疼痛，一般持续或反复超过 3 - 6 个月即被视为慢性疼痛。近期，将慢性疼痛重新定义为 “伤害感受可塑性疼痛（nociplastic pain）综合征” 的观点，在癌症和非癌症患者的治疗中都显示出重要价值。伤害感受可塑性疼痛是指在没有明显组织损伤或躯体感觉系统疾病的情况下，因伤害感受改变而产生的疼痛。2015 年，国际疼痛研究协会（IASP）将疼痛正式归类为一种疾病，癌症疼痛是慢性疼痛的七种类型之一。不过，癌症患者的阿片类药物使用指南不能简单从慢性疼痛研究中推导，其风险 - 收益评估和治疗策略应基于针对该人群的特定证据。
阿片类药物反应性癌症疼痛（ORCP）具有独特性。虽然某些癌症疼痛（如癌症骨痛）存在伤害感受可塑性，但 ORCP 整体上与慢性疼痛不同。慢性疼痛缺乏明显的生理益处，且其持续存在可能导致神经元可塑性的演变；而癌症疼痛最初是疾病的警报信号。本文旨在就 ORCP 展开假设驱动的研究，探讨阿片类药物对 ORCP 的安全性和有效性、早期持续缓解疼痛能否预防其发展为慢性或伤害感受可塑性疼痛，以及 ORCP 患者是否需要有别于慢性疼痛管理的指南等问题。
支持阿片类药物反应性癌症疼痛本质上为急性疼痛的证据
已知内容：阿片类药物反应性癌症疼痛警示患者患病
全球慢性疼痛的发病率为 20 - 25%，是严重的公共卫生问题。临床发现，癌症患者会出现阿片类药物耐受性和阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH），但他们的疼痛在疾病进程中大多能得到控制。尽管部分患者会发展为伤害感受可塑性疼痛，但也有患者不会，其原因尚不清楚。慢性伤害感受可塑性疼痛很难让患者完全无痛，而 ORCP 患者在给予合适剂量的阿片类药物和（或）治疗耐受性 / OIH 的药物后，疼痛能够得到有效控制。此外，通过功能磁共振成像（fMRI）研究大脑中心，有可能区分急性疼痛和慢性疼痛状态，这为研究 ORCP 是否本质上保持急性提供了一种途径。
已知但未知的内容：阿片类药物与免疫系统
阿片类药物在人体和实验动物中均会产生免疫调节作用，但目前缺乏对经典阿片类药物免疫调节作用的系统研究，不同阿片类药物的免疫调节作用也存在差异。在临床实践中，当使用阿片类药物治疗 ORCP 的患者发生感染 / 败血症时，外源性和内源性阿片类药物的相互作用值得深入研究。有研究发现，部分癌症患者在使用阿片类药物过程中出现意外的阿片类药物毒性，随后发展为败血症，推测患者在败血症前驱期可能产生内源性阿片类物质，使外源性阿片类药物暂时多余，从而表现为阿片类药物毒性。目前的败血症评分系统未将阿片类药物作为生理参数，将使用阿片类药物的患者纳入评分系统，可能有助于早期发现败血症，尤其是接受化疗和（或）免疫治疗的癌症患者。
已知但未知的内容：阿片类药物与谵妄、临床应用
在姑息医学中，谵妄的发生率较高，且与疾病阶段相关，临终阶段更为常见。低活性谵妄患者通常存在乙酰胆碱（ACh）减少和多巴胺（DA）增加的情况。阿片类药物可能导致 DA 增加和 ACh 降低，因此败血症应被视为谵妄的一个可能病因，在疾病的各个阶段降低阿片类药物剂量或许是合适的做法。
已知但未知的内容：阿片类药物与成瘾
阿片类药物成瘾的机制复杂，多巴胺（DA）神经传递在成瘾的发展和维持中起着关键作用。慢性疼痛会导致低多巴胺能状态，影响动机行为。研究 ORCP 作为持续性急性疼痛，可能有助于理解癌症患者的成瘾问题。此外，不同阿片类药物对 DA 和 γ - 氨基丁酸（GABA）的影响不同，如羟考酮和硫酸吗啡在作用于伏隔核时，DA 和 GABA 的变化存在差异，这与成瘾的发展密切相关。
已知但未知的内容：WHO 阶梯法与癌症疼痛为急性疼痛背景下的疼痛控制
准确分类和定义患者的疼痛对于有效治疗至关重要。治疗 “功能性” 疼痛，为患者应对心理痛苦创造空间。在 ORCP 的治疗中，个体化疼痛控制十分关键，应由专家提供 24 小时随访。疼痛具有主观性，单纯依赖有上限效应的疼痛结果测量指标可能会产生误导，增加经过验证的主观症状和生活质量测量指标或许能更准确地评估疼痛。如果 WHO 阶梯法能够根据癌症疾病进展和治疗缓解情况进行 “上调、下调” 的修订，可能会降低阿片类药物的平均剂量，减少耐受性、OIH、成瘾和阿片类药物副作用的发生。
已知的内容：呼吸抑制与阿片类药物
在术后环境中，阿片类药物对呼吸的影响已得到研究。不同阿片类药物与受体结合速度不同，对呼吸的影响也有所差异。例如，与快速结合受体的阿片类药物（如阿芬太尼和瑞芬太尼）相比，与受体结合较慢的吗啡在用于阿片类药物初始治疗时可能更安全。对于癌症患者的 ORCP 治疗，使用起效较慢的口服（PO）和（或）皮下（SC）吗啡，可能比快速起效的亲脂性芬太尼更有利于维持呼吸。
已知但未知的内容：耐受性与阿片类药物诱导的痛觉过敏
阿片类药物耐受性表现为对阿片类激动剂的反应降低，通常需要增加剂量才能达到预期效果。自 20 世纪 90 年代以来，阿片类药物轮换（OR）已成为临床实践中控制 ORCP 的方法，以减少耐受性和消除吗啡代谢物。阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH）是指患者在使用阿片类药物治疗疼痛时，对某些疼痛刺激变得更加敏感的状态。目前，OIH 和阿片类药物耐受性的区分存在一定问题，但相关的临床和临床前证据正在逐渐增多。未来研究可关注有效维持镇痛是否能降低 OIH 的发生率。
未知的内容：疼痛理论与针对 ORCP 提出的新 “临床概述”
疼痛理论不断发展，从早期的感觉相互作用理论、门控理论，到如今对伤害感受可塑性疼痛的认识。癌症疼痛复杂多样，本文聚焦 ORCP，提出一种新的 “临床概述”。ORCP 最初可作为疾病的警报信号，可能属于 “持续性急性疼痛”。其治疗的核心在于早期有效控制疼痛、进行阿片类药物轮换以消除耐受性（± 治疗 OIH）、采取适当的疼痛干预措施，并贯穿疾病全程。通过 fMRI 研究以及与慢性疼痛患者的比较，可能有助于阐明这一假设。此外，败血症以及身体在应对败血症时产生内源性阿片类物质的机制，也需要进一步研究。
推动证据发展：探索已知与未知的策略
阿片类药物与癌症：法律责任与研究
阿片类药物的使用存在诸多问题，如严重的药物不良反应和过量使用导致的死亡。临床医生有法律和道德责任报告阿片类药物的错误使用和滥用情况。目前的临床前研究存在可重复性问题，对于癌症疼痛研究，以 ORCP 作为主要假设进行重新评估和研究，采用 “集群随机对照试验（CRT）”，可能会为癌症疼痛的治疗带来新的认识。同时，需要对阿片类药物、内源性阿片类物质和免疫系统之间的关系进行前瞻性大型多中心研究，以更好地了解不同疼痛患者的病理机制。
阿片类药物与败血症
现有败血症评分系统未充分考虑阿片类药物的影响。将使用阿片类药物的患者纳入 “红旗” 败血症评分系统，有助于保障患者安全，及时发现败血症的早期迹象。在临床实践中，癌症患者在败血症治疗后，阿片类药物剂量通常会在约一周内恢复到接近败血症前的水平。未来研究可关注败血症治疗后阿片类药物剂量的调整，以及 ORCP 在败血症前后的变化，以进一步明确其是否本质上保持急性疼痛状态。
阿片类药物与谵妄
临床证据表明，败血症前后可能产生内啡肽，导致患者出现阿片类药物毒性和谵妄。在癌症患者的治疗过程中，尤其是在临终阶段，降低阿片类药物剂量可能会引发疼痛，但阿片类药物的副作用也不容忽视。未来研究可考虑将降低阿片类药物剂量纳入研究方法，以深入了解其对谵妄和患者预后的影响。
阿片类药物、癌症与成瘾
阿片类药物的成瘾性与 DA 水平升高有关。对于 ORCP 患者，个体化的阿片类药物治疗应避免 DA 过度升高。ORCP 患者的神经调节可能与术后、重症监护病房（ICU）急性疼痛患者相似，但与其他慢性炎症和疼痛患者不同。未来研究可进一步探索这些差异，以更好地区分 ORCP 与慢性伤害感受可塑性疼痛。
阿片类药物在临床癌症护理中的应用
ORCP 需要持续、个体化的监测，最好由一个专业团队负责患者的整个疾病过程。所有患者都应接受阿片类药物滥用和危害风险的筛查。修订 WHO 阶梯法，使其能 “上调、下调”，可能会降低成瘾和耐受性的发生，改善患者的生活质量。早期有效控制 ORCP 疼痛，有可能减少癌症患者慢性疼痛的发生，但这还需要未来的研究进一步验证。
阿片类药物与呼吸功能
阿片类药物可能导致呼吸抑制，不同类型的阿片类药物在这方面的影响有所不同。例如，芬太尼对于阿片类药物初用者来说，可能因大脑来不及适应而导致呼吸抑制和猝死。了解阿片类药物对呼吸功能的影响，对于临床合理使用阿片类药物至关重要。
阿片类药物、癌症、耐受性 / OIH 与 WHO 阶梯法
在癌症疼痛治疗中，需要进一步评估 OIH 和耐受性在 ORCP 患者中的真实发生率及预测因素。对于出现耐受性的患者，阿片类药物轮换通常是第一步，若无效，则可能怀疑存在 OIH，此时可采用 “爆发性氯胺酮方案” 等治疗方法。此外，通过神经阻滞、脊髓 “鞘内” 阿片类药物（IT）给药等介入方法，减少疼痛信号的外周驱动，也可作为疼痛治疗的手段。但需要注意的是，某些药物（如普瑞巴林）与阿片类药物联合使用可能存在风险，而美沙酮等药物在治疗 OIH 和耐受性方面可能具有一定的作用。
结论
目前，对于急性疼痛和慢性疼痛的独特属性区分，以及急性疼痛向慢性疼痛转变的过程，仍需要深入研究。新的 “伤害感受可塑性疼痛综合征” 定义，有助于区分不同类型的疼痛。通过 fMRI 研究慢性伤害感受可塑性疼痛患者和 ORCP 患者，可能会揭示两者在疼痛 “急性” 与 “慢性” 本质上的差异。
尽管本文是基于假设的研究，存在数据不足等局限性，但现有临床和实验室证据表明，ORCP 如果能在早期得到有效控制并持续缓解，似乎本质上为急性疼痛。因此，有必要重新审视 ORCP 的定义，将其从慢性疼痛中区分出来，视为 “持续性急性疼痛”。这一重新定义可能会为全球癌症疼痛控制的重新评估奠定基础，也为研究 ORCP 提供新的视角。未来，需要开展更多的临床研究，以验证这一假设，并优化癌症疼痛的管理策略。
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