《Current Pharmacology Reports》：Impact of Nuclear Receptors on the Control of Bile Acid Metabolism and Synthesis: A Comprehensive Review
编辑推荐：
本文全面探讨了法尼醇 X 受体（FXR）、肝 X 受体（LXR）等多种核受体（NRs）在胆汁酸（BAs）合成与调控中的作用。研究发现 FXR 在胆汁酸稳态中起关键作用，NRs 还与胆汁淤积性肝病相关。该综述对理解其分子机制及潜在治疗意义有重要价值。
### 核受体在胆汁酸代谢和合成调控中的核心地位
胆汁酸（BAs）在肝脏生理功能及消化过程中占据重要地位，其代谢与合成的精确调控依赖多种机制，核受体（NRs）则是其中关键的调节因子。法尼醇 X 受体（FXR）、肝 X 受体（LXR）、孕烷 X 受体（PXR）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、维生素 D 受体（VDR）以及糖皮质激素受体（GR）等，在这一复杂的调控网络中发挥着独特且不可或缺的作用。
胆汁酸合成关键酶与相关疾病
胆固醇 7α - 羟化酶（CYP7A1）是胆汁酸合成的起始且关键的酶 。当胆汁流动出现障碍，影响胆管树时，胆汁淤积性肝病便可能发生。胆汁酸的正常代谢对维持肝脏健康至关重要，一旦代谢失衡，胆汁酸在肝脏内异常积累，就会引发一系列病理变化，进而导致胆汁淤积性肝病的产生。
核受体对胆汁酸稳态的调控
FXR 在胆汁酸稳态中发挥着核心作用。它能控制与胆汁酸运输、重吸收、结合及解毒相关基因的表达。在胆汁酸运输方面，FXR 可调节转运蛋白的表达，确保胆汁酸在体内的正常转运。当胆汁酸浓度升高时，FXR 被激活，通过与靶基因启动子区域的特定序列结合，促进相关转运蛋白基因的转录，增强胆汁酸的转运效率，从而维持胆汁酸在体内的动态平衡。
PXR 和 FXR 共同协作，保护机体免受胆汁酸毒性的侵害。它们通过诱导解毒酶和转运蛋白的表达，加速胆汁酸的解毒和排出。当胆汁酸浓度过高时，PXR 和 FXR 被激活，启动一系列下游反应，促使解毒酶如谷胱甘肽 S - 转移酶等的表达增加，同时上调转运蛋白如多药耐药相关蛋白 2（MRP2）的表达，将毒性胆汁酸排出细胞，降低其在细胞内的浓度，减轻对细胞的损伤。
VDR 不仅参与胆汁酸代谢，还在骨代谢中发挥重要作用。它在维持胆汁酸正常代谢水平的同时，对骨骼的生长、发育和维持骨密度具有重要意义。研究表明，VDR 基因的多态性与胆汁酸代谢异常及骨代谢疾病的发生存在关联。当 VDR 功能异常时，可能影响胆汁酸的代谢平衡，同时导致骨代谢紊乱，增加骨质疏松等疾病的发病风险。
LXR 主要负责调节胆固醇和胆汁酸的稳态。它通过与胆固醇代谢相关基因的调控元件结合，影响胆固醇的合成、转运和代谢，进而间接影响胆汁酸的合成和代谢。当细胞内胆固醇水平升高时，LXR 被激活，促进胆固醇向胆汁酸的转化，同时调节胆汁酸的转运和代谢相关基因，维持胆固醇和胆汁酸的平衡。
PPAR 在胆汁淤积性肝损伤中起着关键作用，它能够控制炎症反应和解毒过程。在胆汁淤积性肝损伤时，PPAR 被激活，通过调节炎症相关基因的表达，抑制炎症细胞因子的释放，减轻肝脏的炎症反应。同时，PPAR 还能诱导解毒酶的表达，增强肝脏对毒性物质的解毒能力，保护肝脏免受进一步损伤。
GR 则在回肠和肝脏中激活胆汁酸转运蛋白，促进胆汁酸的重吸收和转运。在回肠中，GR 通过与胆汁酸转运蛋白基因的启动子区域结合，增强其表达，提高胆汁酸的重吸收效率，减少胆汁酸的丢失。在肝脏中，GR 同样促进胆汁酸转运蛋白的表达，维持胆汁酸在肝脏内的正常代谢和转运。
核受体的分子机制及治疗潜力
核受体与胆汁酸之间存在着复杂的相互作用机制。胆汁酸作为核受体的配体，能够特异性地结合到相应的核受体上，引起受体的构象变化，进而激活或抑制受体的转录活性。这种配体 - 受体相互作用触发了一系列细胞内信号转导通路，最终影响基因的表达和细胞的功能。
从治疗角度来看，对核受体分子机制的深入理解为胆汁酸相关疾病的治疗提供了新的靶点和策略。例如，针对 FXR 开发特异性激动剂或拮抗剂，有望调节胆汁酸代谢，改善胆汁淤积性肝病的症状。通过激活 FXR，可以促进胆汁酸的转运和代谢，降低胆汁酸在肝脏内的积累，减轻肝脏损伤。此外，针对其他核受体的药物研发也在积极开展中，为相关疾病的治疗带来了新的希望。
核受体在胆汁酸代谢和合成的调控中发挥着至关重要的作用。它们通过多种途径维持胆汁酸的稳态，与胆汁酸之间的相互作用机制为理解相关疾病的发病机制提供了重要线索。随着对核受体研究的不断深入，未来有望开发出更多基于核受体靶点的治疗方法，为胆汁酸相关疾病的治疗带来新的突破。
打赏
下载安捷伦电子书《通过细胞代谢揭示新的药物靶点》探索如何通过代谢分析促进您的药物发现研究
10x Genomics新品Visium HD 开启单细胞分辨率的全转录组空间分析！
欢迎下载Twist《不断变化的CRISPR筛选格局》电子书
单细胞测序入门大讲堂 - 深入了解从第一个单细胞实验设计到数据质控与可视化解析
下载《细胞内蛋白质互作分析方法电子书》
