《Discover Oncology》：Blocking lncRNA NOP14-AS1 overcomes 5-Fu resistance of colon cancer cells by modulating miR-30a-5p-LDHA-glucose metabolism pathway
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为解决结直肠癌（CRC）患者 5 - 氟尿嘧啶（5-Fu）耐药导致治疗失败的问题，研究人员开展了关于 lncRNA NOP14- AS1 在 5-Fu 耐药 CRC 细胞中作用机制的研究。结果发现 NOP14- AS1 通过调控 miR- 30a- 5p-LDHA 轴促进 5-Fu 耐药，该研究为治疗 5-Fu 耐药的 CRC 提供了新靶点。
在全球范围内，癌症如同恶魔一般，时刻威胁着人类的生命健康，而结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）更是其中的 “狠角色”。它是一种常见的恶性消化肿瘤，每年都有大量患者深受其害，死亡率居高不下。目前，5 - 氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-Fu）疗法是治疗 CRC 的常用手段，然而，令人头疼的是，部分患者会对 5-Fu 产生耐药性，这使得治疗效果大打折扣，最终导致治疗失败。面对这一困境，探寻 5-Fu 耐药背后的分子机制迫在眉睫，它就像一把钥匙，若能找到，或许就能打开攻克 CRC 治疗难题的大门。
在这样的背景下，许昌学院医学院的研究人员勇敢地挑起了这一重担，开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于 lncRNA NOP14- AS1，深入探究其在 5-Fu 耐药 CRC 细胞中的作用及机制。最终，他们发现了一个关键的调控轴 ——NOP14- AS1-miR- 30a- 5p-LDHA 轴，这一发现为治疗 5-Fu 耐药的 CRC 带来了新的希望，相关研究成果发表在《Discover Oncology》上。
研究人员为了开展这项研究，采用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 40 例 CRC 患者的癌组织及癌旁正常组织。实验技术上，运用 qRT- PCR 检测相关基因的表达水平；通过荧光素酶报告基因实验验证分子间的靶向关系；利用 Western blot 分析 蛋白质的表达情况。这些技术方法相互配合，为研究的顺利开展提供了有力支持。
下面我们来详细看看研究结果。LncRNA NOP14- AS1 在 CRC 中高表达并促进 5-Fu 耐药 ：研究人员通过 qRT- PCR 检测发现，NOP14- AS1 在 CRC 肿瘤标本和细胞系中的表达明显上调。进一步实验表明，沉默 NOP14- AS1 能够显著提高 CRC 细胞对 5-Fu 的敏感性，这说明 NOP14- AS1 很可能是 CRC 中的一个潜在致癌基因。5-Fu 耐药的 CRC 细胞表现出 NOP14- AS1 表达和葡萄糖代谢增加 ：研究人员成功建立了 5-Fu 耐药的 CRC 细胞系（HT- 29 5-Fu R），发现该细胞系中 NOP14- AS1 表达升高，同时葡萄糖摄取、乳酸生成以及葡萄糖代谢关键酶的表达也显著增加。而沉默 NOP14- AS1 后，这些指标都得到了有效抑制，并且细胞对 5-Fu 的敏感性也有所提高。miR- 30a- 5p 被 NOP14- AS1 吸附且与结直肠癌负相关 ：借助生物信息学分析，研究人员预测 miR- 30a- 5p 是 NOP14- AS1 的靶标。后续实验证实，NOP14- AS1 能够通过吸附 miR- 30a- 5p 来抑制其表达。同时，miR- 30a- 5p 在 CRC 肿瘤和细胞系中低表达，过表达 miR- 30a- 5p 可抑制葡萄糖代谢，提高 CRC 细胞对 5-Fu 的敏感性。miR- 30a- 5p 直接靶向 LDHA 抑制 CRC 细胞的葡萄糖代谢 ：研究人员发现，在众多预测的 miR- 30a- 5p 靶基因中，LDHA（乳酸脱氢酶 A，参与葡萄糖代谢过程，催化丙酮酸转化为乳酸）的 3’UTR 含有 miR- 30a- 5p 的结合位点。实验证明，miR- 30a- 5p 能够与 LDHA 的 3’UTR 结合，抑制 LDHA 的表达，进而抑制葡萄糖代谢。在过表达 miR- 30a- 5p 的细胞中恢复 LDHA 表达，可使葡萄糖代谢恢复。miR- 30a- 5p 靶向 LDHA 使 5-Fu 耐药的 CRC 细胞重新敏感 ：实验表明，抑制葡萄糖代谢能够提高 5-Fu 耐药的 CRC 细胞对 5-Fu 的敏感性。在 miR- 30a- 5p 过表达的细胞中恢复 LDHA 表达，可逆转细胞对 5-Fu 的耐药性，这进一步证实了 miR- 30a- 5p 通过靶向 LDHA 使 5-Fu 耐药的 CRC 细胞重新敏感。NOP14- AS1 通过调节 miR- 30a- 5p-LDHA 轴促进 5-Fu 耐药 ：研究发现，NOP14- AS1 的表达与 LDHA 以及其他葡萄糖代谢酶的表达呈正相关。在 5-Fu 耐药的 CRC 细胞中，过表达 NOP14- AS1 会增加细胞对 5-Fu 的耐药性，而同时过表达 NOP14- AS1 和 miR- 30a- 5p 则可恢复细胞对 5-Fu 的敏感性，这充分表明 NOP14- AS1 通过调节 miR- 30a- 5p-LDHA 轴导致 CRC 细胞对 5-Fu 耐药。
综合上述研究结果，研究人员揭示了 lncRNA NOP14- AS1 在 5-Fu 耐药 CRC 细胞中的重要作用和机制。NOP14- AS1 通过吸附 miR- 30a- 5p，解除了 miR- 30a- 5p 对 LDHA 的抑制作用，进而促进葡萄糖代谢，最终导致 CRC 细胞对 5-Fu 产生耐药性。这一发现为治疗 5-Fu 耐药的 CRC 提供了全新的生物靶点，让我们看到了攻克这一难题的曙光。未来，基于这一研究成果，或许能够开发出更有效的治疗策略，为广大 CRC 患者带来新的希望，让他们不再被癌症的阴影所笼罩。
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