《Discover Oncology》：Radiotherapy-immunity lncRNA model predicts lung adenocarcinoma prognosis and treatment outcome and distinguishes between hot and cold tumors
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为解决肺腺癌（LUAD）放疗免疫相关长链非编码 RNA（lncRNAs）对预后影响研究稀缺的问题，研究人员开展了构建基于 6 个 lncRNAs 的预后模型的研究。结果显示该模型能预测预后、治疗结局并区分热冷肿瘤，有望成为潜在生物标志物1 2 18
肺癌，作为全球范围内发病率和死亡率都名列前茅的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，患者总体预后情况不容乐观。尽管肺癌的诊疗技术不断进步，但仍未达到理想效果。因此，寻找个性化的生物标志物对提升肺癌治疗精度、改善患者预后至关重要。近年来，放疗与免疫治疗联合成为 NSCLC 治疗的热门研究方向。放疗不仅能减轻肿瘤负担，还能刺激抗肿瘤免疫反应、重塑肿瘤微环境（TME）。然而，放疗疗效在患者间差异较大，尤其是肺腺癌（LUAD）患者，部分患者对放疗存在抵抗，导致治疗失败。同时，与放疗敏感性相关的生物标志物及其分子机制尚未明确。
长链非编码 RNA（lncRNAs）在基因表达调控中发挥着重要作用，参与肿瘤发生发展的多个过程，且部分 lncRNAs 与肿瘤免疫治疗效果相关。但放疗免疫相关 lncRNAs 在癌症中的作用尚未得到充分研究。基于此，来自武汉科技大学华润武钢总医院肿瘤科等机构的研究人员开展研究，旨在探究放疗免疫相关 lncRNAs 对肺腺癌预后及药物治疗疗效的影响，为肺癌个体化治疗提供新的分子靶点3 4 5
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：从 TCGA 数据库获取 LUAD 的转录组数据和临床信息并进行严格质量控制；通过单因素 Cox 回归、LASSO 回归模型等筛选与肺腺癌预后相关的 lncRNAs，构建风险评估模型；运用多种分析方法，如 GO 富集分析、基因集富集分析（GSEA）等探究相关基因的功能和潜在机制；利用多种算法和软件包分析免疫细胞浸润、免疫检查点基因表达以及药物敏感性等。
下面来看具体的研究结果：
筛选与构建模型 ：通过放疗差异基因和免疫相关基因的交集，获得 140 个放疗免疫相关基因，经一系列分析最终确定 6 个 lncRNAs，并构建风险模型。风险评分公式为：Riskscore = AP000695.2×(0.482047469949308)+FOCAD-AS1×(-2.47035852272383)+TMPO-AS1×(0.51573813231733)+MAP3K4-AS1×(0.334018081608728+LINC00892×(-0.807862311179531)+AC034223.2×(0.518488860853168)6 7 模型预测能力验证 ：根据风险评分中位数将患者分为高、低风险组。结果显示，高风险组患者总生存率（OS）显著低于低风险组。在不同 CD274 表达水平的患者中，低风险组预后均更好，表明模型预测能力良好8 模型与临床病理特征的关系 ：通过单因素和多因素 Cox 回归分析，证实风险评分可作为 LUAD 患者独立的预后指标。将模型与临床参数结合生成的 ROC 曲线显示，风险评分的 AUC 在评估因素中最高，且通过主成分分析（PCA）和 t 分布随机邻域嵌入（t-SNE）分析确认模型能有效区分患者9 nomogram 的构建与验证 ：构建包含风险评分和临床特征的 nomogram，校准图显示其预测的 OS 率与实际观察值吻合度高，且在预测患者生存率方面优于仅基于年龄和预后风险评分的模型10 通路富集分析 ：GO 分析表明，高低风险组间差异表达的风险基因主要富集在细胞外结构组织、体液免疫反应等生物学过程和分子功能中11 风险模型与免疫状态及药物敏感性的关系 ：研究发现高风险组与免疫细胞的关联更显著，低风险组中 aDCs、B 细胞等免疫细胞浸润增加，且具有活跃的 II 型干扰素反应等免疫功能。同时，高风险组对紫杉醇、厄洛替尼等药物更敏感12 lncRNAs 的表达与预后关系 ：6 个建模 lncRNAs 在正常和癌旁肺组织中的表达存在差异，且不同 lncRNAs 的表达与患者预后相关13 lncRNAs 的富集分析 ：GSEA 分析显示，6 个 lncRNAs 在同种异体排斥、细胞周期等多条信号通路中富集14 区分热冷肿瘤 ：通过聚类分析将患者分为两组，Cluster 1 患者预后更好，该组 CD8+ T 免疫细胞浸润和免疫评分更高，可视为热肿瘤，对免疫治疗可能更敏感；Cluster 2 则为冷肿瘤15 16 不同聚类指导临床药物治疗 ：对比发现 Cluster 1 对多西他赛、顺铂等多种药物更敏感17
在讨论部分，研究人员指出，该研究构建的风险评分模型可有效筛选适合化疗、靶向治疗和免疫治疗的患者。通过聚类分析区分热冷肿瘤，有助于优化免疫治疗方案。此外，研究还发现了 6 个 lncRNAs 在肺腺癌中的作用，其中部分已被报道，部分为新发现。GSEA 分析显示模型涉及多条信号通路，为进一步研究提供了方向。
总的来说，该研究首次构建了由 6 个放疗免疫相关 lncRNA 基因组成的预后模型，可作为患者预后的生物标志物，指导化疗和免疫治疗。同时，该模型能够区分热冷肿瘤，为 LUAD 患者制定更有效的免疫治疗方案提供了依据。不过，研究也存在一定局限性，如数据仅来源于公共数据库，缺乏体内外实验验证等。未来需通过多中心、随机对照临床试验进一步验证模型的有效性。
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