疑似药物性肝损伤（DILI）后再挑战的最佳实践：临床试验中的关键指引与突破

　　在药物研发中，疑似药物性肝损伤（DILI）后再挑战的决策缺乏统一共识和指导。研究人员开展了关于 DILI 后再挑战最佳实践的研究。结果提出了决策和管理再挑战过程的一致结构化方法，这有助于规范再挑战流程，指导药物开发者科学决策。

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　　在药物研发的漫长征程中，药物性肝损伤（Drug-induced Liver Injury，DILI）如同隐藏在暗处的 “杀手”，时刻威胁着患者的健康与药物研发的进程。当疑似 DILI 发生后，是否对患者进行药物再挑战成为了一个棘手的难题。目前，这一决策过程缺乏通用的共识和社会准则，已发表的文献也存在诸多问题，偏向于报道再挑战阳性（复发性 DILI）且常伴有不良后果的案例，导致人们对再挑战风险的认知产生偏差，使得该话题在科学界颇具争议。在这样的背景下，开展关于疑似 DILI 后再挑战的研究显得尤为迫切，它关乎着药物研发的安全性与有效性，更关乎患者的生命健康。

为了解决这些问题，国际药品创新与质量联盟（IQ Consortium）旗下的 IQ DILI 因果评估工作组（CAWG）联合学术和监管专家开展了深入研究。他们通过全面的文献回顾、对药物开发者、学术专家和监管机构的实践与意见调查，以及 IQ DILI 成员之间的结构化讨论，得出了一系列重要结论，为药物开发者提供了统一的再挑战决策方法，对推动药物研发进程、保障患者安全意义重大。该研究成果发表在《Drug Safety》杂志上。

研究人员开展此项研究主要运用了以下关键技术方法：一是文献研究法，在 PubMed 和 Google Scholar 等数据库进行检索，筛选出与药物再挑战相关的文献进行深入分析；二是问卷调查法，设计包含 23 个问题的调查问卷，向 IQ DILI 成员公司、美国 FDA、学术界及其他组织发放，收集各方对于药物再挑战的实践和看法。

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下面来详细了解研究结果：

• 文献综述：
  • 肿瘤学临床试验中的再挑战：肿瘤学领域因治疗方式复杂、患者情况多样，肝脏事件因果关系评估困难。但由于肿瘤疾病的严重性，再挑战在该领域常被考虑。目前已有的关于肿瘤学领域再挑战的数据有限，仅免疫检查点抑制剂肝损伤（ILICI）后的再挑战数据相对丰富。同时，肝脏活检在评估 ILICI 时有用，但在指导再挑战决策方面数据有限12。
  • 慢性肝病（CLD）患者临床试验中的再挑战：近年来，CLD 患者参与临床试验增多，其肝脏生化测试结果易波动，导致研究药物过早停用。目前缺乏 CLD 患者再挑战的临床数据，现有案例报告结果不一。例如，他汀类药物在 CLD 患者中的再挑战多数未导致肝酶升高复发或仅出现轻微无症状升高，但也有药物如丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂因导致肝失代偿而退市34。
  • 其他治疗领域的再挑战：非肿瘤学领域疑似 DILI 后药物再挑战的结果数据有限。回顾性研究发现，再挑战阳性发生率在不同研究中有所差异，且药物再挑战相关的死亡案例也有报道。一些药物标签包含减轻肝毒性风险的指导56。
  • 总体观察：文献综述表明，复发性 DILI 比初次肝损伤发生更快；多数报道再挑战阳性的文献伴有不良后果；关于再挑战无不良后果和阴性再挑战的文献有限；潜在预测复发性 DILI 的因素报道较少；应逐药评估肝脏相关发病率和死亡率；CLD 患者再挑战的数据不足；失代偿期肝硬化或急性肝衰竭患者不应再挑战78。
• 肝脏活检：
  • 价值：肝脏活检并非再挑战决策的常规操作，但可提供血清和影像学无法获取的信息，影响再挑战决策。不过，活检过程可能延迟再挑战时间，需谨慎考虑9。
  • 考虑因素：进行活检前，需仔细审查研究药物特征，患者需签署专门同意书。同时，活检存在风险，如出血、疼痛等，且有一定局限性，如标本可能不充分、结果解释存在变异性等1011。
  • 益处：在非侵入性检测无法诊断时，活检有助于降低再挑战不良后果风险。其可支持 DILI 诊断、提示其他病因、影响再挑战决策并提供预后信息12。
• 调查：
  • 过程：CAWG 设计了全面的调查问卷，向多方发放，涵盖再挑战标准、流程、阳性再挑战定义、外部专家作用及肝脏活检在决策中的作用等主题1314。
  • 结果：调查发现，在某些明确情况下再挑战可能比文献报道更易被接受和实践，但不同学术和行业受访者的再挑战实践差异大。在一些问题上，如阳性再挑战定义、监测持续时间、外部专家作用、肝脏活检作用及胆红素阈值等，未达成共识1516。
  • 结论：再挑战在临床试验特定情况下接受度较高，但无法得出统一决策算法。同时，调查结果存在局限性，因回应数量较少1718。
• 再挑战的共识专家意见：
  • 风险 - 获益评估：再挑战应基于个案进行风险 - 获益评估，当继续治疗的益处大于风险时可考虑。存在过敏、黄疸、肝失代偿等风险因素时不应再挑战；CLD 无肝硬化患者需个案评估；癌症或罕见病患者再挑战评估应同样严格1920。
  • 过程：需向患者充分沟通再挑战风险并获得同意，综合考虑多种因素制定方案，包括监测频率、停药标准等，最终决策通过内部治理流程确定2122。
  • 结果：研究方案应明确阳性再挑战阈值，对于基线肝测试正常的参与者，ALT 升高至≥3×ULN 通常被视为阳性再挑战；基线肝测试异常的参与者，ALT 升高至≥2× 基线值可作为阳性再挑战标准2324。
• 知识差距：
  • 再挑战过程：缺乏阳性再挑战及严重后果的风险因素、监测算法、肝脏活检作用等方面的研究2526。
  • 特定人群：CLD 对再挑战决策的影响、CLD 患者再挑战情况及风险等尚不明确；肿瘤或罕见病群体再挑战考虑因素与其他群体的差异也有待研究2728。
  • 再挑战结果：肝脏组织学对再挑战结果的影响不明确，阴性再挑战结果报道较少2930。
  • 数据共享：文献中再挑战数据匮乏，建立再挑战登记处虽有意义但困难重重3132。
• 再挑战数据收集和发布：标准化收集再挑战数据并发布，有助于评估再挑战的益处和风险，支持循证建议的完善，减少临床试验中药物永久停用的频率3334。

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研究结论和讨论部分强调，该研究通过文献综述、调查和专家反馈，深入了解了疑似 DILI 后再挑战的现状，明确了当前实践中的问题、挑战及知识差距。提出的共识专家意见为药物开发者提供了统一的再挑战决策方法，对规范药物研发流程、保障患者安全具有重要意义。未来需进一步研究填补知识差距，推动药物研发中再挑战决策的科学化和规范化，让药物研发在保障患者安全的道路上稳步前行。

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