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这篇综述聚焦心血管疾病（CVDs）治疗。当前 CVDs 仍是全球致死和致残的主要病因，RNA 疗法作为新型药物，能调控特定遗传和分子通路。文中探讨了其分类、作用机制、递送策略进展，还列举了具有治疗潜力的靶点，为 CVDs 治疗研究提供重要参考。
### 心血管疾病现状与 RNA 疗法的潜力
在过去几十年间，心脏病学虽取得显著进展，但
心血管疾病（CVDs）依旧是全球死亡率和发病率居高不下的首要原因。传统治疗往往局限于症状缓解，难以触及疾病根源。而 RNA 疗法作为一类新兴药物，能精准调控特定的遗传和分子通路，为攻克 CVDs 带来了新希望。
RNA 形式和功能丰富多样，可在基因表达调控的不同层面发挥作用。它能从转录前、转录、转录后、翻译及翻译后等多个阶段入手，对基因表达进行精细调节。比如在转录后水平，通过与信使 RNA（mRNA）相互作用，影响 mRNA 的稳定性、翻译效率等，进而改变蛋白质的合成量，这使得 RNA 疗法在多种疾病治疗中都具有广阔应用前景，在 CVDs 治疗领域也不例外。
RNA 疗法的分类及作用机制
- 小干扰 RNA（siRNA）：siRNA 是一种双链 RNA，长度约 21 - 23 个核苷酸。它能特异性地识别并结合与之互补的 mRNA 序列，在核酸酶的作用下，使 mRNA 降解，从而实现对特定基因表达的沉默。在 CVDs 治疗中，针对某些致病基因过度表达的情况，siRNA 可精准 “出手”。例如，若某基因的高表达会促进心肌细胞凋亡，通过设计靶向该基因 mRNA 的 siRNA，就能减少这种有害蛋白的合成，保护心肌细胞。
- 微小 RNA（miRNA）：miRNA 是一类内源性非编码单链 RNA，长度约 22 个核苷酸。它通过与 mRNA 的 3'- 非翻译区（3'-UTR）互补配对，抑制 mRNA 的翻译过程，或者促使 mRNA 降解。miRNA 在心血管系统的发育、生理功能维持以及疾病发生发展中都扮演着关键角色。不同的 miRNA 在心血管疾病中可能具有不同的调控作用，有的 miRNA 可能促进心脏纤维化，而有的则抑制这一过程，研究人员可针对特定 miRNA 进行干预，以改善心血管疾病的进程。
- 信使 RNA（mRNA）疗法：mRNA 疗法是将编码特定蛋白质的 mRNA 直接导入细胞内，利用细胞自身的翻译机制合成蛋白质，从而发挥治疗作用。在心血管疾病治疗方面，可设计编码促进血管生成、心肌修复相关蛋白的 mRNA。例如，编码血管内皮生长因子（VEGF）的 mRNA 导入体内后，能促进心脏血管的再生，改善心肌供血。
RNA 疗法的递送策略进展
RNA 疗法在临床应用中面临的一大挑战是如何将 RNA 有效递送至靶细胞。由于 RNA 在体内易被核酸酶降解，且难以穿过细胞膜进入细胞内部，因此递送策略至关重要。
- 脂质纳米颗粒（LNP）递送：LNP 是目前应用较为广泛的一种递送载体。它由磷脂、胆固醇、聚乙二醇 - 脂质等成分组成，能够包裹 RNA 形成稳定的纳米颗粒。LNP 可通过与细胞膜的相互作用，借助细胞的内吞作用进入细胞，保护 RNA 不被核酸酶降解。在一些临床试验中，利用 LNP 递送的 siRNA 治疗心血管疾病，已取得了一定的疗效，为 RNA 疗法的临床应用带来了希望。
- 病毒载体递送：病毒载体具有高效感染细胞的能力，能将携带的 RNA 精准递送至靶细胞。常用的病毒载体有腺相关病毒（AAV）、慢病毒等。AAV 具有免疫原性低、安全性高的特点，可用于将治疗性 RNA 递送至心肌细胞等。不过，病毒载体也存在潜在风险，如可能引发免疫反应、整合到宿主基因组导致基因突变等，因此在应用时需要谨慎评估。
- 聚合物载体递送：聚合物载体是一类人工合成的载体材料，如聚乙烯亚胺（PEI）等。它们能与 RNA 通过静电相互作用形成复合物，保护 RNA 并促进其进入细胞。聚合物载体具有可设计性强、成本较低等优势，但也存在细胞毒性等问题，需要进一步优化以提高递送效率和安全性。
RNA 疗法在心血管疾病治疗中的应用靶点及成果
- 促进心脏血管重建：心血管疾病常伴有心肌缺血，血管重建是改善心肌供血的关键。RNA 疗法可通过调节相关基因表达来促进血管生成。例如，利用 mRNA 疗法递送编码 VEGF 的 mRNA，能够刺激血管内皮细胞增殖和迁移，促进新血管的形成，增加心脏的血液供应，缓解心肌缺血症状。
- 防止心肌细胞凋亡：心肌细胞凋亡是心血管疾病恶化的重要因素。通过 siRNA 或 miRNA 靶向抑制促凋亡基因的表达，可减少心肌细胞的凋亡。如针对 Bax 基因（一种促凋亡基因）设计的 siRNA，在动物实验中能够显著降低心肌细胞凋亡率，保护心脏功能。
- 降低有害胆固醇和脂肪：血脂异常是心血管疾病的重要危险因素。RNA 疗法可针对调控胆固醇和脂肪代谢的关键基因进行干预。例如，通过 siRNA 抑制载脂蛋白 B（ApoB）基因的表达，减少低密度脂蛋白（LDL）的合成，从而降低血液中有害胆固醇水平，预防心血管疾病的发生发展。
- 降低血压：某些 RNA 疗法可作用于血压调节相关的分子通路。比如，通过干扰肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）中的关键基因表达，降低血管紧张素 II 的生成，进而舒张血管，降低血压。利用 siRNA 靶向肾素基因，在动物实验中显示出了良好的降血压效果。
- 逆转心脏纤维化和重塑：心脏纤维化和重塑会导致心脏功能受损。RNA 疗法可通过调节相关基因和信号通路来抑制纤维化进程。如 miRNA - 29 家族可抑制胶原蛋白的合成，通过上调 miRNA - 29 的表达，能够减少心脏纤维化，改善心脏结构和功能。
- 纠正遗传性心血管疾病的基因缺陷：对于一些遗传性心血管疾病，RNA 疗法有望从基因层面进行纠正。例如，某些遗传性心肌病是由基因突变导致特定蛋白质功能异常引起的，通过设计针对突变基因的 RNA 疗法，如反义寡核苷酸（ASO），可纠正异常的 mRNA 剪接，恢复正常蛋白质的合成，为这类疾病的治疗提供新途径。
RNA 疗法临床应用的考虑因素
尽管 RNA 疗法在心血管疾病治疗中展现出巨大潜力，但在临床应用时仍有诸多方面需要考虑。
- 安全性：RNA 疗法可能引发免疫反应，如 siRNA 和 mRNA 可能被免疫系统识别为外来核酸，激活免疫细胞产生免疫应答。此外，递送载体也可能存在潜在的毒性。因此，在临床试验前需要进行充分的安全性评估，监测治疗过程中的不良反应，确保患者的安全。
- 有效性：不同个体对 RNA 疗法的反应可能存在差异，这与个体的遗传背景、疾病状态等因素有关。在临床应用中，需要优化治疗方案，确定合适的 RNA 剂量、递送频率等，以提高治疗的有效性。同时，还需要建立有效的疗效评估指标，准确判断 RNA 疗法对心血管疾病的治疗效果。
- 成本效益：RNA 疗法的研发和生产成本较高，这在一定程度上限制了其广泛应用。未来需要进一步优化生产工艺，降低成本，提高 RNA 疗法的成本效益，使其更具临床推广价值。
RNA 疗法为心血管疾病的治疗开辟了新的道路，在多个方面展现出了独特的优势和潜力。尽管目前还面临一些挑战，但随着研究的不断深入和技术的持续进步，RNA 疗法有望成为心血管疾病治疗的重要手段，为全球心血管疾病患者带来新的希望。
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