基于最小生理药代动力学模型解析营养不良大鼠阿替洛尔和美托洛尔的吸收特征

　　为探究营养不良对药物药代动力学（PK）的影响，研究人员以阿替洛尔（ATN）和 美托洛尔（MET）为对象，用最小生理药代动力学（mPBPK）模型对比非营养不良与营养不良大鼠的药物吸收。结果显示，营养不良大鼠中 ATN 和 MET 的 AUC 值增加、生物利用度提高。该研究为理解药物 PK 变化提供依据。

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　　在健康与疾病的交织中，药物的作用如同精密的齿轮，精准调节着人体的生理机能。然而，营养不良这一 “暗礁”，却可能悄然改变药物在体内的旅程，影响其疗效。过往研究发现，营养不良在住院患者中颇为常见，其引发的病理生理变化，像肠道表面积、胃肠道排空时间、转运时间，以及转运体和酶表达的改变等，都会对药物的吸收和处置产生影响。例如，咖啡因、扑热息痛等药物在营养不良时吸收增加，而卡马西平、氯喹等则减少；氯喹的血浆蛋白结合增加，地高辛、链霉素等却降低；甲硝唑、奎宁等药物的清除率在营养不良时也会下降。

阿替洛尔（ATN）和美托洛尔（MET）作为 β-1 肾上腺素能受体拮抗剂，常用于治疗高血压、心绞痛和心力衰竭等疾病。但在营养不良状态下，它们在体内的药代动力学特征尚不明晰。为解开这一谜团，来自 Hacettepe University 和 State University of New York at Buffalo 的研究人员展开了深入研究。相关成果发表于《European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics》。

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研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，选取健康雄性 Sprague-Dawley 大鼠，分为非营养不良（对照组）和营养不良组，通过喂食不同蛋白质含量的饲料构建营养不良模型。之后，给两组大鼠分别口服单剂量的 ATN 和 MET，在多个时间点采集血样，利用高效液相色谱法测定血浆中药物浓度。同时，从文献获取静脉注射（IV）的药代动力学数据作参考。最后，运用最小生理药代动力学（mPBPK）模型，结合个体拟合、联合拟合、朴素合并（na?ve pooling）和群体分析（PopPK）等方法，对数据进行分析。

研究结果

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1. 生化指标与模型拟合：经过 17 - 20 天的喂养，营养不良组大鼠的体重、血清白蛋白和总胆固醇值显著降低，这表明营养不良模型成功构建。在模型拟合方面，ATN 静脉注射后呈现快速初始下降和长期线性终末相；口服给药后，两组药物浓度在早期迅速上升，120 分钟后吸收速率增加，对照组和营养不良组在 240 - 300 分钟达到相似的 C_max，之后对照组药物浓度快速下降，而营养不良组下降缓慢。这使得研究人员推测 ATN 有 2 或 3 个吸收相。MET 静脉注射呈现双指数处置动力学，口服给药后两组早期药物浓度快速上升，对照组 60 分钟后吸收速率增加，而营养不良组整个吸收阶段较为相似，两组在 t_max后药物浓度下降相似，但口服下降相慢于静脉注射曲线。
2. 群体指标与模型外部验证：mPBPK 模型对参考 IV 和口服（对照组和营养不良组）的药代动力学曲线预测良好，ATN 和 MET 观测值和预测值的异常值比例分别为 7.59 ± 0.52% 和 10.32 ± 2.26%，残差散点图无明显趋势。在外部验证中，虽然 ATN 的文献数据不如 MET 确凿，但 ADAPT 和 Monolix 都能较好捕捉；MET 的数据中，Monolix 预测良好，ADAPT 只能捕捉早期数据，这可能与群体药代动力学分析考虑的因素及误差模型项不同有关。

研究结论与讨论

该研究表明，营养不良大鼠中 ATN 和 MET 的 AUC 值增加，生物利用度分别从 0.43 提升到 0.67、从 0.42 提升到 0.84，这主要归因于两个吸收阶段的吸收速率提高。mPBPK 模型结合实验和文献数据，能从机制上解释药物的药代动力学特征。不过，研究也存在局限性，仅研究了两种药物，且健康大鼠的 IV 数据来自文献，药物引起的血流变化与浓度的关系未充分研究，同时不能排除营养不良大鼠吸收改变和清除率降低的可能性。但总体而言，该研究为理解营养不良对药物药代动力学的影响提供了重要依据，为后续更深入的研究奠定了基础，有助于优化药物治疗方案，提高营养不良患者的药物治疗效果。

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