《Gastric Cancer》：Zolbetuximab-related gastritis: a case report of the patient with prolonged gastrointestinal symptoms
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为探究 Zolbetuximab 治疗胃癌时引发胃肠道不良反应的原因，研究人员开展了 Zolbetuximab 相关胃炎的病例研究。结果发现 Zolbetuximab 可导致延迟发作且持续的胃炎，该研究为 Zolbetuximab 的安全性提供新见解，对临床用药有重要意义。
在癌症治疗领域，胃癌一直是令人头疼的难题。随着医学的发展，针对胃癌的治疗手段不断推陈出新，但每种新疗法在带来希望的同时，也伴随着未知的风险。Zolbetuximab 作为一种新型的治疗药物，是针对 Claudin-18
2（CLDN18.2，一种在胃癌和胃食管交界腺癌中特异性表达的紧密连接蛋白 ）的嵌合单克隆抗体，为 CLDN18.2 阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界腺癌患者带来了新的曙光。然而，在临床应用中，虽然它在一些试验中显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但其安全性却备受关注。此前的研究发现，Zolbetuximab 常引发胃肠道不良反应，如恶心、呕吐和食欲下降等，但这些症状大多被认为是短暂的，且尚未有长期不良反应的报道，其导致胃肠道不良反应的详细机制也尚不明确。为了深入了解
Zolbetuximab 的安全性，尤其是其与胃肠道不良反应之间的关系，日本的研究人员开展了一项关于 Zolbetuximab 相关胃炎的研究。该研究成果发表在《Gastric Cancer》杂志上，为进一步认识 Zolbetuximab 的安全性提供了重要依据。
研究人员主要运用了内镜检查（Esophagogastroduodenoscopy，EGD）和组织病理学检查这两种关键技术方法。研究过程中对患者进行多次内镜检查，观察胃部黏膜的变化情况；同时，对病变组织进行组织病理学检查，分析炎症细胞浸润、细胞凋亡等情况，以此来判断胃部病变的性质和原因。
病例介绍：一位 73 岁男性患者因贫血就诊，经检查被确诊为不可切除的晚期胃癌，伴有远处淋巴结转移。对其进行免疫组化检测，结果显示
HER2 阴性、CLDN18 阳性且错配修复状态正常（pMMR） 。患者接受了卡培他滨（Capecitabine）、奥沙利铂（Oxaliplatin）和 Zolbetuximab 联合化疗方案。在治疗过程中，第一天输注 Zolbetuximab 时未出现不良反应，但第二天患者开始出现恶心、食欲下降和烧心等症状，且逐渐加重。第 11 天进行内镜检查，发现胃部黏膜红肿、有白色分泌物，组织病理学检查显示黏膜固有层有严重的炎症细胞浸润等，据此诊断为 Zolbetuximab 相关胃炎。此后，患者因导管相关血流感染出现感染性休克，化疗暂时中断。胃肠道症状持续了一个多月，直到患者一般情况恢复。患者拒绝继续原方案化疗，选择了替吉奥（Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium）、奥沙利铂和纳武利尤单抗（Nivolumab）联合的二线化疗方案，该方案未引发不良反应。停用 Zolbetuximab 三个月后，内镜检查显示胃部炎症明显改善，肿瘤也显著缩小。
讨论：CLDN18.2 在胃癌细胞中频繁表达，Zolbetuximab 正是基于此研发用于治疗胃癌，但人们对其安全性了解有限。该病例是罕见的 Zolbetuximab 导致迟发性和持续性胃肠道不良反应的案例，且通过内镜和组织病理学评估确认为胃炎。研究人员认为，患者正常胃黏膜的 CLDN18 在胃小凹上皮细胞和腺细胞表面表达，胃炎中出现的上皮损伤可能是药物的靶向 / 脱靶毒性所致，且这种情况在未接受胃切除术的患者中更常见。虽然 Zolbetuximab 与胃炎之间的关系尚不明确，但已有研究表明，用 Zolbetuximab 治疗的雪貂会患胃炎，CLDN18 基因敲除小鼠也会因紧密连接屏障功能障碍导致的 H
+细胞旁渗漏而患胃炎，这些都提示 Zolbetuximab 可能通过靶向 CLDN18 导致胃炎。此外，在诊断该患者的胃炎时，研究人员还排除了其他可能的病因，如患者服用的低剂量阿司匹林和沃克（Vonoprazan）不太可能是病因，同时也排除了幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染、化疗药物导致黏膜炎以及免疫检查点抑制剂引起免疫相关不良事件（irAE）胃炎的可能性。不过，Zolbetuximab 相关胃炎的病理特征与 irAE 胃炎相似，提示两者可能存在关联，或许可以采用皮质类固醇治疗 Zolbetuximab 相关胃炎，但这还需要前瞻性研究来证实。在实验室检查中，患者在接受 Zolbetuximab 联合卡培他滨和奥沙利铂方案治疗后出现进行性低白蛋白血症，经检查排除了 Ménétrier 病和蛋白丢失性肠病的可能，推测是由胃肠道症状导致的摄入量减少和偶然发生的败血症引起的。
综上所述，该研究首次报道了 Zolbetuximab 使用后延迟发作且持续的胃炎病例，为 Zolbetuximab 的安全性研究提供了新的视角。对于使用 Zolbetuximab 后出现长期胃肠道不良反应的患者，内镜检查有助于早期诊断 Zolbetuximab 相关胃炎。这一研究结果强调了进一步研究 Zolbetuximab 胃肠道影响的必要性，未来需要积累更多病例来深入了解其安全性和相关治疗策略，从而为临床合理用药提供更有力的支持，更好地服务于胃癌患者的治疗。
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