《Inflammation》：CRISPR/Cas9-Mediated Knockout and Overexpression Studies Unveil the Role of PD-L1 in Immune Modulation in a Psoriasis-like Mouse Model
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为探究 PD-L1 对银屑病进展的影响，研究人员构建 PD-L1 基因敲除（PD-L1KO）和过表达（PD-L1OE）小鼠模型。结果发现 PD-L1 可抑制炎症、增殖并调节免疫反应，这为银屑病治疗提供了新的策略。
银屑病是一种由炎症介导的自身免疫性皮肤病，全球约 2%-3% 的人受其困扰。它不仅影响外貌，还严重危害健康，其发病机制复杂，涉及多种细胞和复杂反馈回路 。以往认为其与辅助性 T 细胞 1（Th1）有关，后来发现白细胞介素（IL）-23 刺激 γδT 细胞和 Th17 细胞，形成 IL-23/Th17 的正反馈循环，在发病中起关键作用。
PD-L1（程序性死亡配体 1，也称为 CD274 和 B7-H1）是免疫球蛋白超家族成员，能调节 T 细胞增殖、诱导 T 细胞凋亡并维持 T 细胞稳态。在肿瘤研究中，它是热门的治疗靶点，但在银屑病领域，目前对它的了解多基于观察或相关性研究，缺乏深入探究。
为了进一步明确 PD-L1 与银屑病的关系，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院、上海同济大学医学院皮肤病研究所、上海交通大学医学院附属第六人民医院等机构的研究人员开展了相关研究，成果发表在《Inflammation》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是 CRISPR/Cas9 基因编辑技术，构建了 PD-L1KO和 PD-L1OE小鼠；二是建立咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠模型；三是通过蛋白质免疫印迹（Western Blotting）、组织学和免疫染色分析、酶联免疫吸附测定（ELISA）等实验技术，检测相关蛋白和细胞因子的表达水平。
研究结果如下：
- PD-L1 过表达缓解银屑病样皮肤表现：与野生型（WT）组相比，IMQ 组出现银屑病样表型，而 PD-L1OE组的红斑、皮肤厚度和鳞屑等炎症表型明显改善，耳厚度和背部皮损的银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分降低，PD-L1KO组则相反，这表明 PD-L1 在延缓银屑病进展中起重要作用。
- PD-L1 过表达抑制银屑病样皮损的增殖：对各组小鼠耳部和背部皮损进行组织学检查，发现 PD-L1OE小鼠的表皮厚度显著降低，而 PD-L1KO小鼠显著增加，说明 PD-L1 可能抑制银屑病中的表皮增生。
- PD-L1 敲除加剧 IMQ 诱导的小鼠银屑病样病理表型：对 PD-L1KO小鼠进行免疫组化分析，发现其表皮细胞核增殖细胞核抗原（PCNA）、核因子 κB（NF-κB）p50 和 F4/80 细胞显著上调，且干扰素 γ（IFN-γ）表达水平也明显升高，提示 PD-L1 在 IMQ 引发的皮肤炎症和增殖中起作用，还影响巨噬细胞的吸引。
- PD-L1 敲除加剧 IMQ 诱导的小鼠银屑病样免疫表型：对耳部皮肤组织切片进行免疫组化染色，发现 PD-L1KO的 IMQ 诱导银屑病样小鼠耳部皮损中，pSTAT3 和 CD3 水平显著增加，表明 PD-L1 缺失会加重银屑病的免疫反应 。
研究结论和讨论部分指出，敲除 PD-L1 会加剧小鼠银屑病样皮肤病变，伴随表皮中 pSTAT3+、NF-κB p50+、CD3+、PCNA+、F4/80 细胞以及 IFN-γ 表达水平升高，这意味着 PD-L1 缺失会加重巨噬细胞募集、表皮细胞增殖和皮损处 IFN-γ 水平。相反，PD-L1 过表达则可缓解银屑病样特征。
该研究首次通过基因编辑小鼠模型，直接证明了 PD-L1 与银屑病病理机制的重要关联，将 PD-L1 确立为 Th17 介导的银屑病中的关键保护因子。这不仅为银屑病的发病机制提供了新的见解，也为未来以 PD-L1 为靶点的银屑病治疗策略提供了理论依据。同时，鉴于癌症治疗中使用 PD-L1 拮抗剂可能引发银屑病等不良反应，本研究提示在使用 PD-L1 抑制剂治疗肿瘤患者时，应注意其银屑病的家族和个人病史，以减少潜在风险 。
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