揭示 MTHFR677T 等位基因与不孕女性辅助生殖技术疗效的遗传关联及意义

　　为探究亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）对辅助生殖技术（ART）成功率的影响，浙江大学医学院附属邵逸夫医院研究人员开展了相关研究。结果发现 MTHFR⁶⁷⁷T 等位基因会降低 ART 疗效，抗苗勒管激素（AMH）和年龄起介导作用，该研究为个性化治疗提供依据。

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　　不孕不育是困扰众多育龄女性的难题，不仅影响个人身心健康，还对医疗系统造成不小的负担。随着医疗技术的发展，辅助生殖技术（ART）成为许多不孕女性的希望。然而，ART 的成功率受到多种因素影响，其中宿主遗传因素至关重要。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因在叶酸和同型半胱氨酸代谢通路中起着关键作用，其基因多态性常见于育龄女性，但 MTHFR⁶⁷⁷T 等位基因（一种错义突变，导致丙氨酸变为缬氨酸）对 ART 疗效的影响却尚未完全明确。此前研究多聚焦于 MTHFR⁶⁷⁷T 等位基因对 ART 最终结果的影响，忽视了其对治疗周期数的影响，也未探究潜在的介导因素。为深入了解 MTHFR⁶⁷⁷T 等位基因与 ART 疗效之间的复杂关系，浙江大学医学院附属邵逸夫医院的研究人员开展了此项研究，相关成果发表于《Journal of Applied Genetics》 。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过招募队列获取研究样本，在 2020 年 11 月至 2021 年 2 月期间，从浙江大学医学院附属邵逸夫医院妇产科生殖医学中心收治的 404 名寻求不孕治疗的女性中，排除不符合标准的 93 人后，选取 311 名作为研究对象。其次，运用 pyrosequencing 技术检测 MTHFR⁶⁷⁷T 等位基因频率，从外周血提取基因组 DNA 进行 PCR 反应，后续进行一系列处理后在仪器上检测分析。最后，利用多种统计分析方法，包括卡方检验、Wilcoxon 检验、Mann - Whitney 检验、多变量逻辑回归分析以及顺序中介分析等，对数据进行处理和分析。

研究结果如下：

1. 研究对象基本特征：研究共纳入 311 名接受 ART 治疗的不孕女性，其中 MTHFR 基因正常（CC）基因型 118 人，杂合（CT）基因型 176 人，纯合（TT）基因型 17 人。携带 MTHFR⁶⁷⁷T 等位基因（CT 和 TT 基因型）的女性平均年龄、尿素水平和肌酐水平较高，而 AMH 水平较低，其他临床特征在各基因型间无显著差异。
2. MTHFR⁶⁷⁷T 等位基因与 ART 疗效的关系：通过逻辑模型分析发现，MTHFR⁶⁷⁷T 等位基因与 ART 疗效降低显著相关。携带该等位基因的女性获得良好 ART 结局的可能性降低，胚胎移植周期数增加，临床妊娠率更低、生化妊娠率更高、流产风险增加，活产率也相对较低。
3. ART 疗效的顺序中介分析：研究发现年龄、胚胎移植（ET）周期数和 AMH 水平是 MTHFR⁶⁷⁷T 等位基因影响 ART 疗效的重要中介因素。MTHFR⁶⁷⁷T 等位基因影响受孕年龄，导致 ET 周期数增加和 AMH 水平降低，进而影响 ART 结局。

研究结论和讨论部分表明，该研究首次阐明了 MTHFR⁶⁷⁷T 等位基因与 ART 疗效之间的关系，强调了 AMH 和年龄在其中的关键介导作用。MTHFR⁶⁷⁷T 等位基因对 ART 结局有负面影响，增加治疗周期数，加重患者经济和心理负担。这提示在 ART 治疗前进行 MTHFR⁶⁷⁷T 等位基因的基因筛查具有潜在意义，有助于医生制定个性化治疗策略，如针对性补充叶酸或加强治疗周期监测等。同时，研究也存在一定局限性，样本量和研究人群可能不具有全面代表性，且部分个体随访时间缺失。未来还需开展更大规模、涵盖更多样化人群的研究，综合考虑更多遗传和环境因素，进一步深入探究潜在机制，从而提高不孕治疗的精准度和成功率，为更多不孕女性带来希望。

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