评估六种血浆生物标志物在中国人群中对阿尔茨海默病及其他神经退行性痴呆的诊断效能：解锁精准诊断新密码

　　为解决痴呆诊断生物标志物受种族差异和检测方法影响，且缺乏中国人群相关系统研究的问题，研究人员开展了 “评估六种血浆生物标志物对阿尔茨海默病（AD）和其他神经退行性痴呆的诊断性能” 的研究。结果发现 p-tau₂₁₇诊断 AD 最有效，多种 p-tau 在鉴别诊断中表现良好。该研究为 AD 诊断提供了新依据。

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　　在当今老龄化社会，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）如同一个隐匿的 “大脑杀手”，悄无声息地影响着全球数千万人的生活。目前，AD 的核心诊断标志物主要是通过正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）检测到的异常淀粉样 β（amyloid beta，Aβ）和 tau 蛋白聚集，以及脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的 Aβ₄₂和磷酸化 tau（phosphorylated tau，p-tau）水平。然而，这些检测方法存在成本高、有创性以及可及性低等问题，就像一道道难以跨越的障碍，严重阻碍了它们在临床实践中的广泛应用。

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与此同时，血浆生物标志物检测技术的出现，为 AD 的诊断带来了新的希望之光。多项研究表明，血浆中的 p-tau 异构体，如 p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇和 p-tau₂₃₁等，在欧美人群中对 PET 证实的 Aβ 和 tau 病理检测具有较高的准确性和特异性，被视为检测 AD 最具潜力的血浆生物标志物。此外，血浆 p-tau 在鉴别 AD 与其他类型痴呆，如额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）和路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）等方面，也具有重要价值。但由于不同种族之间可能存在差异，且缺乏基于中国人群的系统研究，这些生物标志物在中国人群中的诊断效能尚不明确。

为了填补这一关键空白，中南大学湘雅医院的研究人员挺身而出，开展了一项具有重要意义的研究。他们的研究成果发表在《Alzheimer's Research & Therapy》杂志上，为 AD 的诊断提供了新的视角和有力依据。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本选取方面，构建了包含 668 名参与者的横断面队列，涵盖遗忘型轻度认知障碍（amnesic mild cognitive impairment，aMCI）、AD、FTD、PSP、DLB 患者以及健康对照（healthy controls，HCs），其中部分患者还进行了纵向随访。利用新型单分子免疫检测（single molecular immune detection，SMID）技术，同时测定血浆中 p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇、p-tau₂₃₁、神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和 α- 突触核蛋白（α-synuclein）的水平。同时，结合 PiB-PET、CSF 生物标志物检测、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等技术，并进行 APOE 基因分型，全面深入地探究这些生物标志物与 AD 病理、灰质体积以及认知衰退之间的关系。

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研究结果如下：

• 参与者特征：横断面队列共纳入 668 人，纵向研究对 49 名 AD 或 aMCI 患者进行了平均 1 年的随访。AD+aMCI 患者与 HC 相比，年龄更小，APOE E4 携带者比例更高。
• 血浆生物标志物水平：aMCI/AD 组血浆 p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇、p-tau₂₃₁、NfL、GFAP 和 α-synuclein 水平显著高于 HC 组；与其他痴呆组相比，aMCI/AD 组 p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇、p-tau₂₃₁和 GFAP 水平也显著更高。
• 分类分析：p-tau₂₁₇和 p-tau₂₃₁在检测 aMCI/AD 与 HC 时表现最佳，AUC 分别为 0.95 和 0.93；p-tau₂₁₇、p-tau₂₃₁和 p-tau₁₈₁分别在鉴别 AD 与 PSP、FTD 和 DLB 时表现最优。
• 血浆生物标志物与 AD 病理的关联：Aβ（+）组 p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇、p-tau₂₃₁、GFAP 和 α-synuclein 水平高于 Aβ（-）组；tau（+）痴呆患者 p-tau₂₁₇和 GFAP 水平更高。p-tau₂₁₇、p-tau₂₃₁、GFAP 和 α-synuclein 与 CSF Aβ₄₂/40 呈负相关，p-tau₂₁₇和 GFAP 与 CSF p-tau₁₈₁呈正相关。
• 不同认知障碍程度患者的血浆生物标志物：与 aMCI 和轻度痴呆患者相比，中重度痴呆患者 NfL 和 GFAP 水平更高。
• PSP 和 FTD 亚组的血浆生物标志物：α-synuclein 对 PSP-v 和 bvFTD 亚型的检测效果最佳，GFAP 和 NfL 在 svFTD 和 nfvFTD 中表现出一定诊断性能。
• 血浆生物标志物与灰质萎缩的关系：p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇和 GFAP 与颞叶灰质体积减少相关，p-tau₂₃₁和 GFAP 与额叶灰质体积减少相关。
• 血浆生物标志物纵向变化与认知衰退的关系：p-tau₁₈₁纵向变化与 MMSE 评分下降显著相关。

研究结论和讨论部分指出，本研究首次在国内大规模人群中使用新型单分子免疫检测方法，验证了血浆生物标志物在中国汉族人群中的实用性。p-tau₂₁₇在 AD 诊断中最为有效，p-tau₂₁₇、p-tau₂₃₁和 p-tau₁₈₁在鉴别 AD 与其他痴呆方面各有优势，GFAP 与 AD 病理及额叶和颞叶灰质体积减少密切相关，p-tau₁₈₁能较好反映 AD 的动态进展。然而，研究也存在一定局限性，如部分参与者缺乏 CSF 或 PET 确诊，未对所有指标进行 SIMOA 测试等。尽管如此，该研究仍为 AD 的诊断和病情监测提供了重要的理论依据和实践指导，为未来进一步研究和临床应用奠定了坚实基础，有望推动 AD 诊断领域的发展，为患者带来新的希望。

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