CLEC12A作为肺腺癌潜在生物标志物和免疫治疗新靶点的泛癌分析及机制研究

　　本研究针对恶性肿瘤异质性导致的治疗困境，通过多数据库联合分析和体外实验，首次系统揭示CLEC12A在33种癌症中的表达特征及其与免疫微环境的关系。研究发现CLEC12A在肺腺癌(LUAD)中显著低表达且与良好预后相关，通过抑制肿瘤细胞增殖迁移并激活CD8⁺T细胞等免疫应答，证实其可作为新型免疫治疗靶点。该成果为肿瘤免疫治疗策略开发提供了重要理论依据，发表于《Cancer Cell International》。

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　　恶性肿瘤已成为全球重大健康威胁，尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂(ICI)取得进展，但患者响应率仍有限。这主要源于肿瘤的高度异质性和免疫微环境(TME)调控机制的复杂性。C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)作为先天免疫细胞表面受体，虽在血液肿瘤中有研究，但其在实体瘤尤其是肺腺癌

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(LUAD)中的作用仍是未解之谜。广州医科大学附属肿瘤医院等机构的研究团队通过整合TCGA、GTEx等9大数据库资源，结合体外功能实验，首次完成CLEC12A的泛癌全景分析，揭示其在LUAD中的关键免疫调节作用及治疗潜力，相关成果发表于《Cancer Cell International》。

研究采用多组学联合分析策略，主要技术包括：1)基于TCGA和GTEx的33种癌症转录组差异表达分析；2)利用TIMER2和ESTIMATE算法评估免疫浸润特征；3)通过WGCNA构建共表达网络筛选枢纽基因；4)采用GDSC和CMap数据库预测药物敏感性；5)体外通过CCK-8、Transwell等实验验证CLEC12A的抑癌功能。

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表达特征分析显示，CLEC12A在骨髓、脾脏等高表达，在LUAD等8种癌症中显著低表达(p<0.05)，且与临床分期显著相关。生存分析证实高表达CLEC12A的LUAD患者中位生存期延长40%，多因素Cox回归确认其独立预后价值(HR=0.62)。表观遗传分析发现CLEC12A启动子区异常高甲基化可能介导其表达沉默，R201C/H/S等错义突变集中于凝集素结构域。

免疫微环境研究发现，CLEC12A表达与ESTIMATE免疫评分呈强正相关(r=0.76)，且与CD8⁺T细胞、树突状细胞(DC)浸润显著相关。在LUAD中，CLEC12A高表达组富集C2/C3免疫亚型，其特征是干扰素-γ(IFN-γ)信号激活和淋巴细胞浸润。单细胞测序揭示CLEC12A主要在髓系细胞亚群表达，其高表达与抗原呈递通路激活相关。

分子机制研究表明，CLEC12A共表达模块显著富集于中性粒细胞胞外诱捕网形成等免疫通路。差异基因分析显示，高表达组上调基因涉及细胞毒性T细胞活化等生物学过程，而低表达组与血管生成相关。药物预测发现维甲酸受体激动剂TTNPB可逆转CLEC12A低表达表型。

功能实验证实，过表达CLEC12A使A549细胞增殖率下降65%，迁移能力减弱3倍。Western blot显示LUAD细胞系中CLEC12A蛋白表达仅为正常肺上皮细胞的30%。

该研究首次系统阐明CLEC12A通过重塑免疫微环境抑制LUAD进展的分子机制，其作为"免疫调节开关"的功能为联合免疫治疗提供新思路。发现的TTNPB等候选药物为临床转化奠定基础，构建的预后列线图(Nomogram)预测准确性达85%。未来需进一步探索CLEC12A调控MSU晶体感知与抗肿瘤免疫的精确机制，推动其作为液体活检标志物和免疫治疗靶点的临床应用。

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