揭秘视网膜类器官：小胶质细胞如何影响免疫与布洛芬作用

　　在孕期，感染和抗炎药物对胚胎发育影响的研究存在空白。研究人员以人诱导多能干细胞（hIPSC）来源的视网膜类器官为模型，探究小胶质细胞（iMG）在产前免疫挑战中的作用及布洛芬的影响。结果表明 iMG 影响炎症反应和细胞增殖，布洛芬的作用依赖于 iMG。该研究为相关领域提供重要依据。文章发表在《Journal of Neuroinflammation 》

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在生命的奇妙旅程中，胎儿的健康发育一直是人们关注的焦点。然而，孕期感染如同隐藏在暗处的 “杀手”，时刻威胁着胚胎的正常发育。像风疹等属于 TORCH 复合体（弓形虫病、其他感染、风疹、巨细胞病毒、疱疹）的传染病，可通过母婴垂直传播，给胎儿的大脑和眼睛带来严重的伤害，导致畸形。虽然在孕期适当用药可缓解炎症症状，但抗炎药物对胚胎发育的影响却知之甚少，这就如同在黑暗中摸索，充满了不确定性。

为了揭开这些谜团，来自奥地利科学技术研究所（ISTA）的研究人员展开了深入的探索。他们聚焦于小胶质细胞在胚胎发育过程中的作用，以及抗炎药物布洛芬在这一过程中的影响，相关研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》杂志上。

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研究人员采用了多种关键技术方法。首先，利用人诱导多能干细胞（hIPSC）构建了视网膜类器官模型，包括 3D 视网膜类器官和 2D 解离视网膜类器官培养。同时，通过特定的分化方法获得了 hIPSC 来源的小胶质细胞前体细胞（preMG），并将其整合到视网膜类器官中。此外，运用免疫刺激剂 POLY (I:C) 模拟胎儿病毒感染，以及使用非甾体抗炎药布洛芬进行干预处理。在检测分析方面，采用了实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测基因表达、蛋白质组分析检测细胞因子分泌、免疫染色观察细胞形态和定位、钙成像技术监测神经元活动等。

研究结果如下：

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• OPL 形成与 iMG 整合：研究人员在构建视网膜类器官时发现，随着分化的进行，外丛状层（OPL）在第 20 周左右形成。在此过程中，他们观察到 hIPSC 来源的小胶质细胞（iMG）在 OPL 形成后成功整合到视网膜类器官中，且在第 20 周时，iMG 的数量显著增加，其分布也呈现出特定的模式，这表明 OPL 的形成与 iMG 的整合时间相契合，就像拼图的两块找到了正确的位置。

• iMG 对神经节细胞数量的调控：在人类胎儿组织中，神经节细胞层的形成伴随着细胞的大量丢失。为了深入研究这一现象，研究人员对 3D 视网膜类器官进行改进，建立了 2D 模型。在这个模型中，他们发现 iMG 能够与神经节细胞相互作用，并通过吞噬作用调节神经节细胞的数量，这一发现揭示了 iMG 在神经元发育过程中的重要调控作用。

• POLY (I:C) 对 iMG 和神经节细胞的影响：为了模拟产前神经免疫挑战，研究人员使用免疫刺激剂 POLY (I:C) 处理培养物。结果发现，POLY (I:C) 能够影响 iMG 的表型，使其形态和活性发生改变，但令人惊讶的是，它并未干扰 iMG 与神经节细胞的相互作用。这表明在免疫挑战的情况下，iMG 与神经节细胞之间的联系具有一定的稳定性。

• iMG 对炎症分泌组和细胞增殖的影响：进一步研究发现，iMG 的存在显著影响了 POLY (I:C) 介导的炎症分泌组特征和细胞增殖。在 POLY (I:C) 刺激下，iMG-3D RO 和 iMG-diss RO 释放出更多的炎症介质，同时视网膜细胞的增殖也增加。这说明 iMG 在炎症反应和细胞增殖过程中发挥着重要的调节作用。

• 布洛芬对 POLY (I:C) 诱导表型的影响：研究人员在研究中还发现，布洛芬能够抑制 POLY (I:C) 诱导的 iMG 表型变化和细胞增殖。它通过抑制环氧化酶 1 和 2（COX1/PTGS1 和 COX2/PTGS2），减少前列腺素的产生，从而发挥作用。这一发现为孕期抗炎药物的使用提供了重要的理论依据。

• 布洛芬对神经元活动的影响依赖于 iMG：在研究神经元活动时，研究人员发现 POLY (I:C) 会干扰神经元的钙动力学，而布洛芬只有在 iMG 存在的情况下才能恢复钙动力学。这表明 iMG 在布洛芬发挥对神经元保护作用的过程中起着关键的桥梁作用。

• PTGS1 和 PTGS2 在 iMG 中的作用：深入研究发现，iMG 主要表达 PTGS1，而 PTGS2 在其他细胞中表达较多。布洛芬的有益作用依赖于 PTGS1 和 PTGS2 的相互作用，这进一步揭示了布洛芬发挥作用的分子机制。

研究结论和讨论部分指出，该研究突出了在 hIPSC 神经元类器官中纳入小胶质细胞的重要性，它能够更好地模拟胎儿大脑发育过程，为研究病原体和布洛芬介导的过程提供了更有效的模型。同时，研究结果也为孕期感染的治疗和抗炎药物的合理使用提供了重要的参考，有助于减少不良妊娠结局的发生。此外，该研究还发现小胶质细胞在视网膜类器官中的作用存在一些差异，这为后续进一步研究小胶质细胞与神经元的相互作用奠定了基础。然而，研究也存在一定的局限性，如未对长期影响进行深入研究，未来的模型还需要进一步完善，纳入血脑屏障等因素。但总体而言，这项研究为神经发育领域的研究开辟了新的道路，为解决孕期健康问题提供了新的思路和方向。

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