《Globalization and Health》：Reserve antibiotics: overcoming limitations of evidence generated from regulatory approval trials
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本文聚焦储备抗生素（Reserve antibiotics），探讨其在临床研究中的问题。当前用于指导其使用的证据存在不足，如预批准研究缺乏代表性，试验设计存在缺陷。文章提出改进建议，包括分离关键试验与批准后研究、建立全球研究基础设施等，对推动合理使用储备抗生素意义重大。
### 抗生素耐药现状与储备抗生素的重要性
抗生素耐药问题日益严峻，2019 年全球约 127 万人直接死于抗生素耐药。为应对耐药菌感染，一方面要加快新型抗生素研发与审批，另一方面需明确其疗效、安全性及合理临床使用方法。但由于新型抗生素商业前景有限，相关研究面临诸多挑战。
世界卫生组织（WHO）于 2017 年将抗生素分为 “可及（Access）”“观察（Watch）”“储备（Reserve，AWaRe）” 三类。储备抗生素作为 “最后手段”，用于特定适应症和无替代方案的患者，以防止耐药性的产生和传播。然而，目前对于储备抗生素的临床使用，缺乏高质量的证据支持。
研究方法
研究团队详细分析了 2010 年 1 月至 2023 年 5 月欧盟和美国批准的储备抗生素，如头孢地尔（cefiderocol）、头孢他啶 - 阿维巴坦（ceftazidime - avibactam）等在批准前随机对照试验（RCTs）和批准后随机及非随机试验中评估疗效和安全性的问题，提出改进建议。
研究结果
研究共纳入 10 项 2 期 RCTs、19 项 3 期 RCTs 和 5 项批准后随机及非随机试验。这些试验在设计和实施中存在多方面问题，影响了证据质量，无法有效指导临床实践。
代表性不足 ：多数 3 期试验未专门纳入耐碳青霉烯革兰阴性菌（CR - GNB）感染患者，部分试验以临床严重程度而非耐药风险纳入患者，稀释了疗效结果的临床相关性。同时，新生儿、老年人、免疫功能低下者等受多药耐药菌（MDR - B） 感染影响较大的脆弱人群在试验中未得到充分体现，限制了试验结果对这些高风险患者的适用性。主要结局选择问题 ：RCTs 的主要结局可靠性存疑。不同研究在临床治愈、微生物学治愈等结局的定义和测量上差异较大，增加了证据汇总分析的难度。部分替代结局不能准确预测临床结果，临床结局的主观性较强，复合终点可能夸大抗生素疗效，且多数关键试验忽视了短期死亡率这一客观结局。对照选择不当 ：对照药物的选择对 RCTs 结论影响重大。选择次优对照药物可能使新药物更易显示出 “非劣效性” 或 “优越性”，例如在比较头孢洛扎 - 他唑巴坦与左氧氟沙星治疗复杂性尿路感染（cUTI）的试验中，左氧氟沙星耐药率高，使头孢洛扎 - 他唑巴坦在微生物学清除方面更易显示优势。此外，试验组间给药剂量差异也可能影响结果。缺乏预先计划的推断性检验 ：多数试验旨在比较不同抗生素疗效，但常缺乏主要假设的操作定义和预先计划的统计分析方法。部分研究未详细说明主要结局的分析方法，对缺失数据的处理不当，降低了试验结果的可信度。非劣效性假设及较大非劣效性界值问题 ：多数研究采用非劣效性设计，非劣效性界值由监管机构设定，目前范围为疗效绝对差异不超过 10 - 20 个百分点，常用 10%。较大的界值可能导致批准的新型抗生素无法改善患者护理甚至产生更差结果，且试验执行不当或患者不依从可能错误地得出非劣效性结论。实际上，对于 MDR - B 感染，证明新抗生素的优越性应是可行的，但目前部分研究更倾向于证明非劣效性以获得市场批准。批准后研究信息有限 ：批准后比较研究较少，且均为非随机研究，仅涉及 2 种抗生素。这些研究受商业利益影响较小，但存在局限性，无法解决批准时关于安全性、耐药病原体选择及特殊人群疗效等问题，非随机研究还存在指示性混杂风险，难以推断疗效。
改进措施
分离关键试验与批准后证据生成研究 ：目前新型抗生素试验存在局限性，公共卫生倡导者呼吁生成更多高质量证据。应将关键试验与批准后研究分离，前者用于新抗生素的及时批准和商业化，后者将研究转化为实践，减少偏差，确保新抗生素真正满足患者需求。例如 “GAME CHANGER” 试验，评估了头孢地尔在治疗医疗相关和医院获得性革兰阴性菌感染患者中的短期全因死亡率，为设计评估新药物 “现实生活” 临床价值的公共卫生试验提供了经验。资助批准后研究基础设施的开发和维护 ：从系统角度看，需要公共资金投入，开展非行业赞助的更大、更复杂的试验，以获取新抗生素在现实生活中的临床价值数据。这些试验关注临床感染，可评估多种研究药物和对照药物，但实施难度较大。欧洲临床研究传染病联盟（ECRAID）项目等举措，致力于构建此类研究基础设施。建立大规模国际试验平台 ：需要开发具有适应性随机对照试验（RCTs）、抗生素可基于战略算法进出平台、独立于监管审批路径等特征的平台试验基础设施。研究界正在探索最佳策略，如采用优越性自适应 RCTs、基于秩的复合终点等，以减少样本量需求，使优越性试验更可行。个性化随机对照试验（PRACTical）设计则根据微生物学结果、毒性和医生判断等，对患者进行个性化随机化，使试验更接近 “现实生活” 实践，目前已应用于全球抗生素研发合作组织（GARDP）赞助的 NeoSep1 试验中。
结论
开发新抗生素是一个漫长且昂贵的过程，且成功率低，抗生素使用还会导致耐药性，降低其价值。目前治疗 MDR - B 引起的严重或危及生命感染的证据不足，无法明确新储备抗生素与现有替代药物相比的最佳使用方法。而这些抗生素已被纳入治疗指南且部分已广泛使用，同时价格昂贵。因此，需要政府和资助机构的参与，推动建立专门的研究基础设施，以确定抗生素的最佳使用方法，减少不必要的使用，优先扩大对可能治疗危及生命感染的抗生素的获取。
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