《Journal of Translational Medicine》：Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists for obstructive sleep apnea in patients with obesity and type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis
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这篇综述系统评估了胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1 RAs）治疗肥胖和（或）2 型糖尿病（T2DM）合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者的临床证据。研究发现，GLP-1 RAs 能降低 AHI，改善代谢参数，但会增加胃肠道不良反应风险，为临床治疗提供参考。
### 研究背景
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠呼吸障碍疾病，特征为睡眠时上气道阻塞，每晚至少 7 小时睡眠中出现超过 30 次呼吸暂停和低通气事件，或呼吸暂停低通气指数（AHI）≥5 次 / 小时。它与多种疾病相关，如心血管疾病、代谢综合征、神经系统疾病等，在肥胖和
2 型糖尿病（T2DM） 患者中更为普遍。目前，OSA 的治疗方法存在诸多局限性，如患者依从性差、不耐受、医疗成本高和资源有限等。
胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1 RAs） 作为治疗 T2DM 的新型药物，部分已获批用于治疗肥胖，对代谢综合征和心血管疾病也有一定益处。鉴于 GLP-1 RAs 在促进体重减轻、增强胰岛素敏感性、抗炎和神经保护等方面的特性，其可能对 OSA 的治疗具有潜在价值，但仍需高质量的定量分析证据支持。
研究方法
数据来源和研究选择 ：该系统评价遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，并在 PROSPERO 网站注册。检索了 10 个数据库和注册平台，从各数据库建立至 2024 年 7 月 14 日，查找符合条件的随机对照试验（RCT）和非随机对照试验（non-RCT）。检索公式结合了肥胖、前驱糖尿病、T2DM、OSA 和 GLP-1 RAs 等关键词，并根据各数据库特点进行调整。纳入和排除标准 ：纳入标准包括成年肥胖、前驱糖尿病和（或）T2DM 合并 OSA 患者（AHI>5 次 / 小时）；治疗组使用 GLP-1 RAs 单独或与对照组相同干预措施联合治疗；对照组干预包括安慰剂、持续气道正压通气（CPAP）或其他降糖药物；研究需报告睡眠呼吸紊乱参数、代谢参数、不良事件等结局；研究类型为 RCT 和 non-RCT，不限语言。排除标准有重复文献、病例报告、无对照组研究等。研究筛选和数据提取 ：将检索到的文献导入 Endnote 软件，按照 PRISMA 流程图步骤进行筛选，提取研究的基本信息、患者基线数据、干预措施、治疗疗程、结局指标等。风险偏倚评估 ：采用 Cochrane 风险偏倚评估工具评估纳入 RCT 的风险，使用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）评估 non-RCT 的质量。由两名研究人员独立评估，如有分歧则由第三名研究人员决定。统计分析 ：使用 Review Manager 5.4 和 Stata 15.0 软件进行荟萃分析。根据异质性指数I 2 I 2 < 50% I 2 ≥ 50%
研究结果
研究选择和特征 ：最初检索到 178 项研究，排除重复和不符合标准的研究后，最终纳入 10 项研究，包括 8 项 RCT 和 2 项 non-RCT。这些研究发表于 2010 - 2024 年，涉及多个国家和地区，共纳入 1420 例 OSA 患者，其中 GLP-1 RA 组 761 例，对照组 659 例。研究使用的 GLP-1 RAs 主要有利拉鲁肽、替尔泊肽和艾塞那肽，对照组干预多样。方法学质量评估 ：8 项 RCT 均对患者进行了随机分组，但部分研究在分配隐藏、盲法等方面存在不足。2 项 non-RCT 的 NOS 评分分别为 6 和 5，质量尚可，但因其人群和干预差异较大，未纳入后续定量合成。荟萃分析结果
睡眠呼吸紊乱参数 ：GLP-1 RAs 在降低 T2DM 患者 AHI 方面疗效优于对照组（M D = ? 5.68 P < 0.00001 I 2 = 0% M D = ? 7.03 P < 0.00001 I 2 = 85% Sp O 2 ? 代谢参数 ：GLP-1 RAs 在降低体重、BMI、腰围、体重百分比和 HbA1c 等方面优于对照组，尤其在肥胖和 T2DM 患者中效果显著。同时，GLP-1 RAs 还能降低收缩压（SBP）和舒张压（DBP），在降低肥胖患者高敏 C 反应蛋白（hsCRP）方面也有优势，但在血脂指标改变上与对照组无明显差异。不良事件结局 ：GLP-1 RAs 导致的严重不良事件和导致停药的不良事件发生率与对照组相当，但非严重不良事件发生率高于对照组（RR = 1.35 P = 0.001 I 2 = 12% 亚组分析
特定干预措施亚组分析 ：GLP-1 RAs 降低 AHI 的效果优于安慰剂和其他降糖药物，但与 CPAP 直接比较或联合 CPAP 与单独使用 CPAP 相比，优势不明显。替尔泊肽降低 AHI 和体重的效果优于利拉鲁肽，艾塞那肽的优势则需更多证据支持。代谢参数亚组分析 ：GLP-1 RAs 在减肥方面比 CPAP 单独使用更具优势，在降低体重百分比、SBP、DBP 和 hsCRP 方面也优于安慰剂。不良事件类型亚组分析 ：GLP-1 RAs 增加了胃肠道症状的风险（RR = 3.79 P < 0.00001 I 2 = 45% RR = 3.37 P = 0.005 I 2 = 0% 敏感性分析和 Meta 回归 ：敏感性分析表明多数结果稳健，Meta 回归发现特定 GLP-1 RA 的使用、干预措施比较和样本量是 AHI 结局异质性的来源。发表偏倚 ：仅 AHI 结局包含 10 项研究，其漏斗图不对称，但 Egger 检验提示无显著发表偏倚，不过因纳入研究数量较少，结果需谨慎对待。试验序贯分析 ：AHI 结局的样本量可能足以支持结论，但其他结局如 ODI、最低Sp O 2 ? GRADE 评价 ：GRADE 评估显示，TG、HDL 和尿酸的证据质量为极低；TST90、体重、腰围、体重百分比变化、SBP、DBP、TC、LDL、严重不良事件和非严重不良事件的证据质量为中等；AHI、ODI、最低Sp O 2 ?
讨论
GLP-1 RAs 治疗 OSA 的效果 ：本研究表明 GLP-1 RAs 在治疗肥胖和 T2DM 患者的 OSA 方面具有潜力，尤其在降低 AHI 上效果显著，这有助于改善睡眠质量，减少心血管和代谢疾病风险。虽然部分研究发现 GLP-1 RAs 能改善日间过度嗜睡，但总体上在 ESS、ODI、最低Sp O 2 ? GLP-1 RAs 的作用机制 ：GLP-1 RAs 主要通过促进葡萄糖依赖性胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌、减少肝糖输出、改善胰岛素分泌、抑制胃酸分泌和胃肠道蠕动等机制，控制血糖水平和减轻体重。此外，它还可能通过减少上气道周围脂肪组织、减轻全身炎症和内皮功能障碍等，对 OSA 产生积极影响，但具体机制尚未完全明确。与现有治疗方法的比较 ：与目前 OSA 的标准治疗方法 CPAP 相比，GLP-1 RAs 具有应用场景更灵活、能减轻体重等优势，但 CPAP 在改善心血管疾病方面可能更具优势。同时，GLP-1 RAs 存在胃肠道不良反应，可能影响患者长期依从性，且药物成本较高，限制了其广泛应用。未来研究方向 ：未来研究应进一步探索 GLP-1 RAs 在不同患者群体中的疗效，评估其长期疗效和安全性，优化治疗策略，比较不同 GLP-1 RAs 的疗效差异，进行网络荟萃分析，以充分发挥其治疗潜力。
研究局限性
本研究存在一些局限性。首先，由于相关合格研究较少，未严格限制随机化要求，且 non-RCT 中相同结局报告较少，未纳入定量合成。其次，参与者的基线 AHI、BMI 和 HbA1C 信息不足，无法对患者进行分层分析，且研究中男性参与者居多，未来应增加女性参与者并分别报告治疗结果。再次，样本量较小，干预措施多样，其他降糖药物的具体信息不详细，影响结果可信度。最后，本研究主要分析了利拉鲁肽和替尔泊肽，无法直接比较不同 GLP-1 RAs 的疗效，未来需开展更多类似试验。
研究结论
GLP-1 RAs，尤其是利拉鲁肽和替尔泊肽，在降低 AHI 的同时，能减轻体重、降低血糖、血压和炎症因子水平。替尔泊肽在降低 AHI 和减肥方面比利拉鲁肽更具优势，但两者都增加了胃肠道疾病的风险，且替尔泊肽风险更高。考虑到 GLP-1 RAs 对代谢参数的改善作用，可作为 T2DM 合并 OSA 患者的降糖药物。对于肥胖和 OSA 患者，如果能耐受不良反应，也可考虑将 GLP-1 RAs 作为潜在治疗选择。
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